妊娠中期胎盤生長因子與妊娠期高血壓發生及預后的相關性研究

杜 晶，薛 偉，張晉芳

妊娠期高血壓(HDPS)是一類嚴重的妊娠并發癥，一般在妊娠24周后出現，除了血壓持續升高及尿蛋白等異常表現外，隨著病情持續進展，可出現驚厥、抽搐，甚至引起不良妊娠結局[1-2]。有報道稱新生兒低體重、早產和生長發育受限與HDPS的嚴重程度密切相關，尤其子癇前期孕婦的病情程度十分嚴重，血壓升高更為明顯，母嬰預后均欠佳[3]。目前對于HDPS尚缺少特異性治療方法，建議早期進行針對性防治，有助于避免病情進一步惡化，改善妊娠結局。由于HDPS早期并無特異性表現，孕婦伴有或不伴有血壓升高，難以在早期辨別疾病的發生及病情進展程度。在HDPS發生及發展的過程中，會伴隨一系列病理生化因子的改變，有學者在妊娠中期女性胎盤組織中發現PLGF的存在，其表達與妊娠期并發癥和孕周呈一定關聯，推測其可作為HDPS一類重要標志物[4-5]。為進一步提高HDPS的風險防控措施，本次研究回顧性查閱我院24～28周妊娠女性的體檢檔案，分析血清PLGF與妊娠期高血壓發生及預后的相關性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：經過醫學倫理委員部門的審查，回顧性納入2018年1月-2020年6月于我院建立體檢檔案的24～28周妊娠女性的信息資料，將74例妊娠期高血壓疾病患者(觀察組)作為本次觀察對象，年齡23～34歲，平均(28.20±3.02)歲，孕周24～28周，平均(26.12±1.37)周，體重在64～71 kg，平均(67.37±2.51)kg，初產婦49例，經產婦25例。納入標準：參照《妊娠期高血壓疾病血壓管理專家共識(2019)》[6]中“妊娠期高血壓”的診斷要點，年齡≤35歲。排除其他器質性疾病、原發性或繼發高血壓、醛固酮增多癥及生命狀態不穩定者；有其他妊娠期并發癥者；有精神病史，或煙酒等不良嗜好者；建檔期間失隨，未于我院生育或基礎資料不全者。同時納入同一時期來診的24～28周正常妊娠女性112例(健康組)，既往體健，無任何肝腎異常，年齡22～34歲，平均(27.56±3.21)歲，孕周24～28周，平均(25.92±1.42)周，體重在62～70 kg，平均(67.21±3.02)kg，初產婦71例，經產婦41例，2組間一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 研究方法

1.2.1 檢測方法

1.2.1.1 回顧性查閱患者妊娠15～20+6 周唐氏篩查的血液樣本，經實驗室常規處理，取上層血清，及時上機檢測。應用雙抗夾心-酶聯免疫檢測方法測定血清胎盤生長因子(PLGF)水平，參照試劑說明書的操作步驟：①準備標準品、試劑及檢測樣本；②加樣(標準品及樣本)100 μL，37 ℃溫育60 min；③吸棄，加檢測液A 100 μL，37 ℃溫育60min；④洗板3次；⑤加檢測液B 100μL，37 ℃孵育30 min；⑥洗板5次；⑦加TMB底物90 μL，37 ℃溫育10～20 min；⑧加終止液50 μL，在酶標儀(Bio-Tek公司，ELX800型)450 nm上讀取數值。

1.2.1.2 所有孕婦靜息狀態下15 min，采用臂式血壓測量儀測量血壓情況，包括收縮壓和舒張壓，連測3次，取平均值。同時取孕婦清晨7:00～次日7:00的尿液標本，保證清潔無污染，應用生化分析儀(貝克曼公司，AU5800型)測定24 h尿蛋白含量。

1.2.2 分組方法:記錄患者血壓、尿蛋白及水腫情況，根據妊娠期高血壓疾病的嚴重程度，分為輕度(n=27例)、中度(n=34例)、重度(n=13例)3個等級。

1.2.3 妊娠預后情況:對患者進行產后隨訪，由專人負責記錄不良妊娠結局，包括胎兒生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息、新生兒死亡等。

1.3 統計學方法:采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料用方差分析，兩兩比較LSD-q檢驗；線性相關采用Pearson分析，秩相關采用Spearman分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組孕婦各項觀察指標：觀察組收縮壓、舒張壓及24h尿蛋白均高于健康組，血清PLGF高于健康組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組孕婦各項觀察指標比較

2.2 不同程度HDPS各項觀察指標:3組HDPS血壓、24 h尿蛋白及妊娠中期血清PLGF水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。在收縮壓、舒張壓及24h尿蛋白上，輕度、中度、重度依次升高；在血清PLGF上，輕度、中度、重度依次降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同程度HDPS各項觀察指標比較

2.3 不同預后各項觀察指標:不良預后HDPS血壓、24 h尿蛋白及血清PLGF水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 不同預后各項觀察指標比較

2.4 HDPS血清PLGF水平與血壓、24 h尿蛋白的相關性:HDPS血清PLGF水平與收縮壓、舒張壓、24 h尿蛋白呈負相關(r=-0.426、-0.398、-0.357，P<0.05)。血清PLGF水平與HDPS的嚴重程度呈負相關性(r=-0.502，P<0.05)，血清PLGF水平與胎兒生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息、新生兒死亡呈負相關性(r=-0.411、-0.439、-0.381、-0.427，P<0.05)。

3 討論

妊娠是女性一個特殊的生理階段，為適應孕嬰需求，此階段各類激素及神經內分泌機制均會發生一定變化，對周圍環境的敏感性增加，極易誘發各種妊娠并發癥[7]。隨著現代醫學技術的不斷發展，多種產前篩查手段被廣泛應用，妊娠并發癥可以早期診斷及治療。我國妊娠女性中HDPS的發病率高達5%～10%，表現為母嬰的多臟器和系統損害，有長期觀察發現患HDPS的女性產后高血壓和心腦血管疾病、腎功能減退發生的概率顯著上升[8]。醫學界普遍認為超重、孕前高血壓、多胎妊娠、不良飲食是妊娠期高血壓的危險因素，如果女性血壓控制欠佳，極易罹患高血壓腎病、尿蛋白增加等，而且新生兒有宮內窘迫或早產、流產的高風險[9]。鑒于孕婦特殊的生理特點，臨床用藥受到嚴格限制，HDPS尚缺少有效的治療方法，一部分重度HDPS孕婦最終采取終止妊娠。早期進行篩查及鑒別診斷、評估預后，仍是HDPS高危人群的重要手段，尤其子癇和子癇前期的高危孕婦，更需要嚴格控制血壓，避免惡性情況出現。

目前常用的HDPS產前篩查指標很多，包括孕婦的身高、體重、子宮動脈彩色多普勒超聲、尿蛋白及平均動脈壓等，各項指標的預測價值差異較大。血壓是評價HDPS的“金標準”，然而由于妊娠20周前HDPS孕婦的個體差異，部分孕婦早期血壓升高不大，甚至不會有血壓波動，在一定程度上影響了醫學工作者的判斷；子宮動脈彩色多普勒超聲、尿蛋白均為一類輔助性指標，單用的預測價值較低，往往需要聯合應用。總結來說臨床上仍然缺少一個特異性的預測指標[10]。目前有學者發現HDPS的發病機制復雜，與多種病變因素有關，如遺傳傾向、免疫學機制、滋養細胞或胎盤缺血、氧化應激等，在上述各個病理變化環節，機體不可避免地出現各種反應，分泌某些生化因子，并伴隨妊娠的整個過程[11]。有學者提出PLGF可作為HDPS一種高度特異性的預測指標，較傳統的指標預測價值高，且檢測簡便、實用性高。PLGF由滋養細胞合成，有著多種生理作用，可以促進滋養細胞的增殖與分化、促進血管生長和抗內皮細胞凋亡等，隨著對PLGF的研究深入，妊娠中期PLGF與妊娠高血壓發生及預后的關系成為研究重點[12]。

本次發現觀察組收縮壓、舒張壓及24h尿蛋白均高于健康組，血清PLGF高于健康組，在血清PLGF上，輕度、中度、重度依次降低，均說明血清PLGF參與了HDPS的發生及病情進展過程。HDPS會增加不良妊娠結局的風險，與健康妊娠女性比，HDPS圍產期及新生兒不良風險上升數十倍[13]。本次分析血清PLGF與HDPS不良妊娠結局的關系，發現胎兒生長受限和胎兒窘迫、新生兒窒息、新生兒死亡血清PLGF依次降低，隨著不良妊娠的嚴重程度加重，血清PLGF也會發生一定降低。進一步分析發現，血清PLGF與HDPS收縮壓、舒張壓、24 h尿蛋白及嚴重程度、妊娠預后呈負相關，也證實了上述結論。

總結來說，妊娠中期血清PLGF與HDPS發生及預后密切相關，通過早期測定PLGF，可以及時發現及評估高危HDPS人群，避免不良妊娠結局。