5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法治療外陰硬化性苔蘚的臨床研究

楊麗云，成樂楠，盧曉莉，王鳳蓮，葛利蔥，楊秋云

外陰硬化性苔蘚(VLS)是以大陰唇、小陰唇、陰蒂、會(huì)陰后聯(lián)合、肛周皮膚黏膜萎縮變薄、局部瘙癢、糜爛皸裂、色素減退變白、性交痛為特征的一種慢性皮膚疾病，目前主要的治療方式包括局部使用激素治療、手術(shù)切除、物理治療等[1-2]。在臨床實(shí)踐中，患者病情控制顯效時(shí)間較長，復(fù)發(fā)率較高，部分血糖、血脂代謝異常患者伴隨感染有傷口愈合不良的風(fēng)險(xiǎn)。光動(dòng)力療法(PDT)是指進(jìn)入人體的光敏劑在特定波長光的激發(fā)下，引發(fā)一系列光化學(xué)毒性效應(yīng)，從而誘導(dǎo)靶細(xì)胞或者靶組織發(fā)生損傷或壞死，最終達(dá)到治療效應(yīng)的一種方法[3]。由于 PDT具有良好的組織選擇性和美容效果，無創(chuàng)，且操作簡單方便，目前已在越來越多的非腫瘤性皮膚病中得到了廣泛的應(yīng)用[4]。為了探索VLS的安全有效且副作用小的治療方法，進(jìn)一步探討5-氨基氨酮戊酸光動(dòng)力療法治療VLS的臨床療效，我院婦科門診自2017年11月-2020年1月對(duì)120例VLS患者分別進(jìn)行ALA-PDT治療與聚焦超聲治療，治療效果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料：收集2017年11月-2020年1 月于我院婦科門診經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為VLS的女性患者共120例，采用回顧性病例對(duì)照研究，根據(jù)患者病情和患者的意愿給予對(duì)應(yīng)治療，其中2018年4月-2020年1月41例給予光動(dòng)力治療作為實(shí)驗(yàn)組，2017年11月-2018年11月79例給予聚焦超聲治療作為對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組光動(dòng)力治療41例，年齡中位數(shù)53歲(32～68歲)，病程中位數(shù)11 年(5.5～23年)，均完成6次治療；對(duì)照組聚焦超聲治療79例，年齡中位數(shù)51歲(29～65歲)，病程中位數(shù)12年(5～20年)，2組以上一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入組患者和家屬均充分了解病情并自愿簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為VLS；②有外陰瘙癢、性交痛、外陰皸裂等臨床癥狀；③激素治療無效；④醫(yī)囑依從性良好且隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性生殖道感染；②妊娠期及哺乳期婦女；③不明原因的異常子宮出血；④對(duì)研究用藥及藥物成分不耐受或過敏者；⑤光敏性疾病患者；⑥入組前3個(gè)月因此疾病接受過其他治療方式；⑦患有嚴(yán)重心、腦、肝、腎臟系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤；⑧患有外陰、子宮、卵巢的腫瘤或癌前病變。

1.3 治療方法：實(shí)驗(yàn)組采用ALA-PDT治療。光敏劑：5-氨基酮戊酸外用散(上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20070027，規(guī)格：118 mg /支，商品名：艾拉)，光動(dòng)力治療儀：LED-IB治療儀(武漢亞格光電技術(shù)有限公司，輸出波長633±10 nm，輸出功率密度20～100 mW/cm2，工作方式連續(xù)或脈沖)。光敏劑需新鮮配制，根據(jù)病灶大小決定用藥量，每118 mg ALA備0.5 ml溫敏凝膠，制成20% ALA藥液。患者取膀胱截石位，外陰進(jìn)行常規(guī)備皮消毒后，用干棉球把敷藥部位擦干，將新鮮制備的20% ALA藥液用無菌脫脂棉塊浸濕后外敷于皮損及周圍1 cm皮膚或黏膜上，使用劑量38 mg/cm2[5]。保鮮膜封包固定3-4 h后用 LED-IB型光動(dòng)力治療儀(635 nm，70～80 mW/cm2)垂射皮損局部，照射時(shí)間20～30 min，每7～10 d治療1次，共6次。對(duì)照組采用聚焦超聲治療，聚焦超聲治療儀：CZF-1型治療儀(重慶海扶技術(shù)有限公司)，患者取膀胱截石位，外陰進(jìn)行常規(guī)外陰備皮消毒后，使用2%利多卡因?qū)嵤┚植柯樽恚委焹x功率4.1～4.3 W，頻率10.04 MHz，脈沖1 000 Hz，病變部位涂抹耦合劑，將聚焦超聲探頭緊貼于病變皮膚實(shí)施直線掃描，以患者病變皮膚處出現(xiàn)充血及水腫為標(biāo)準(zhǔn)，避免出現(xiàn)皮膚凝固性壞死、水泡、破潰等情況。治療時(shí)間維持在15～20 min左右，根據(jù)病變范圍及患者皮膚增生情況酌情延長或縮短治療時(shí)間，一般不超過30 min。如果病變面積>80%，則分兩次治療，間隔1個(gè)月。治療后立即對(duì)外陰部位實(shí)施間斷冷敷12 h，單次冰敷3～5 min，間隔5 min。治療后24 h再給予50%硫酸鎂濕敷至水腫消失。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)：采用Cattaneo[6]臨床癥狀體征評(píng)分，在治療前后對(duì)患者瘙癢程度、皮膚彈性、皮膚顏色及病變范圍進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分越高，病情越重。根據(jù)Cattaneo評(píng)分可以進(jìn)行療效指數(shù)評(píng)價(jià)。療效指數(shù)=[(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/(治療前評(píng)分)]×100%。當(dāng)療效指數(shù)≥60%時(shí)，認(rèn)為臨床治療有效；療效指數(shù)在20%～59%之間采用數(shù)字模擬評(píng)分法(NRS)評(píng)價(jià)患者術(shù)中及術(shù)后疼痛程度，0分為無痛，10分為無法忍受的劇烈疼痛；其中1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。

2 結(jié)果

2.1 ALA-PDT和聚焦超聲治療VLS的臨床癥狀體征評(píng)分比較：治療前2組臨床癥狀體征各項(xiàng)評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；療程結(jié)束后及隨訪3個(gè)月時(shí)實(shí)驗(yàn)組臨床癥狀體征各項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨訪6個(gè)月時(shí)，實(shí)驗(yàn)組瘙癢程度、皮膚顏色評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，皮膚彈性、病變范圍評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者病變范圍及臨床癥狀評(píng)分比較[M(Q1,Q3)]

2.2 ALA-PDT和聚焦超聲治療VLS的療效比較：治療后3個(gè)月，治療后6個(gè)月，2組治療有效率比較，見表2。

表2 2組患者臨床療效比較[n(%)]

2.3 復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)：2組患者療程結(jié)束后隨訪6個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組無患者復(fù)發(fā)，對(duì)照組11例患者復(fù)發(fā)(13.92%)，其中5例患者二次住院治療，治療后臨床癥狀緩解不明顯，改用其他方法治療。治療過程中實(shí)驗(yàn)組患者均可耐受光照，在光照過程中及光照結(jié)束后6～8 h內(nèi)，24例患者有輕度疼痛，無須處理，自行緩解；13例患者有中度疼痛，治療結(jié)束后局部間斷冷敷4 h，單次冷敷15 min，間歇10 min，疼痛可耐受，2例患者有重度疼痛，治療前30 min口服止痛藥，采用二步光照法后，疼痛逐漸減輕可耐受；對(duì)照組5例患者治療后6 d局部出現(xiàn)潰爛，創(chuàng)面長期不愈合，經(jīng)多次換藥，局部應(yīng)用燒傷軟膏，3例患者4周后創(chuàng)面愈合，2例患者5周后愈合。2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

聚焦超聲治療是利用超聲的良好穿透性和定位性，在不破壞表面組織的前提下，通過熱效應(yīng)破壞病變的真皮和皮下組織，促進(jìn)局部的微循環(huán)和組織修復(fù)，從而緩解癥狀和改善皮膚質(zhì)地。光動(dòng)力療法是一種無創(chuàng)的藥械聯(lián)用技術(shù)，已廣泛應(yīng)用于多種皮膚疾病，如重度痤瘡，尖銳濕疣，皮膚癌前病變和非黑色素瘤皮膚腫瘤[7]。其原理是通過經(jīng)特定波長的光照射于吸收光敏劑的靶器官或細(xì)胞，發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，生成具有殺傷作用的單線態(tài)氧等細(xì)胞毒性物質(zhì)，殺傷增殖活躍的細(xì)胞，破壞病變組織，從而達(dá)到治療的目的。其次，光動(dòng)力治療后能改善局部皮損的微循環(huán)，刺激成纖維細(xì)胞活性，增加和合成Ⅰ型、Ⅲ型膠原的生成，從而恢復(fù)皮膚彈性。目前越來越多的國內(nèi)外研究者應(yīng)用PDT治療VLS，均取得了滿意的效果。Hillermans等[8]在1999年首次提出使用PDT治療12例VLS患者，且癥狀能夠緩解6個(gè)月。Lan等[9]報(bào)采用PDT治療10例常規(guī)治療失敗的頑固性VLS患者,治療后患者的癥狀、糜爛病灶基本消失，9例患者癥狀完全緩解,1例患者癥狀減輕,總有效率達(dá)100%,治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),唯一的不適癥狀是出現(xiàn)輕度疼痛，但幾天之內(nèi)就得到緩解，對(duì)日常生活基本沒有影響，且隨訪6個(gè)月后無患者復(fù)發(fā)。Liu Jie等[10]的一項(xiàng)研究報(bào)道稱，他們對(duì)24例VLS患者應(yīng)用PDT治療，并采用臨床癥狀評(píng)分和皮膚鏡進(jìn)行評(píng)估，隨著ALA-PDT治療次數(shù)的增加，瘙癢、灼痛評(píng)分逐漸降低，皮膚鏡特征評(píng)分也顯著下降。朱雪峰等[11]的研究則表明使用20% ALA-PDT治療VLS有明確的療效，患者的瘙癢癥狀緩解迅速，并且對(duì)外陰局部組織無損傷，是治療VLS的一種安全、有效的新方法。趙慧霞等[12]的研究結(jié)果顯示，ALA-PDT治療VLS的療效明顯優(yōu)于外用激素，且經(jīng)ALA-PDT治療的皮損、癥狀和體征評(píng)分相對(duì)于藥物治療明顯降低。

本研究結(jié)果顯示，治療后6個(gè)月隨訪時(shí)實(shí)驗(yàn)組有效率100.00%(41/41)，對(duì)照組有效率92.41%(73/79)，證明ALA-PDT與聚焦超聲均是治療VLS的有效方法。治療后3個(gè)月隨訪時(shí)實(shí)驗(yàn)組臨床癥狀體征各項(xiàng)評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后6個(gè)月隨訪時(shí)，實(shí)驗(yàn)組瘙癢程度、皮膚顏色評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，皮膚彈性、病變范圍評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表明ALA-PDT治療VLS顯效快，其短期有效率明顯優(yōu)于聚焦超聲，在皮膚顏色恢復(fù)，瘙癢程度減輕方面，更具優(yōu)越性。2組患者在治療過程中及治療后均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性均良好。聚焦超聲雖然對(duì)VLS臨床癥狀體征有不同程度的改善，但術(shù)前需要麻醉，手術(shù)操作及術(shù)后護(hù)理復(fù)雜，并且患者術(shù)后顯效所需時(shí)間較長，復(fù)發(fā)率較高，適用范圍比較局限，部分血糖、血脂代謝異常患者術(shù)后有皮膚破潰、傷口愈合不良的風(fēng)險(xiǎn)。PDT具有安全無創(chuàng)、適用范圍廣、操作簡單、可重復(fù)治療等優(yōu)勢，在治療VLS中有廣闊的前景，值得在臨床推廣。