胰島素抵抗與子宮內膜癌及子宮內膜不典型增生的相關性研究

王婷婷，宋 丹，丁永慧

子宮內膜癌(EC)是發生于子宮內膜的一組上皮性惡性腫瘤，子宮內膜不典型增生(EAH)是EC的癌前病變，在臨床中比較常見，患者主要的臨床表現是不同程度的異常子宮出血，其病理特征是子宮內膜腺上皮細胞的異常增生。研究指出，臨床有5%的子宮內膜增生患者會發展成為EC，而EAH的患者發展為EC的概率明顯增高[1]。有研究表明[2]，在子宮內膜病變患者中，其發生代謝綜合征(MS)以及代謝異常的風險明顯高于正常人群[3]，提示EC的發生發展可能與MS有著密切的相關性，MS主要是以肥胖、高脂血癥、高血糖和高血壓為特征，而其中胰島素抵抗(IR)是MS的發病基礎和中心環節[4]。本研究通過分析研究組與對照組的一般資料、代謝相關指標、胰島素相關指標，分析EC及EAH患者的相關危險因素及胰島素水平，為具有高危因素的圍絕經期婦女通過改善IR進行早期干預，預防其發展為EC或EAH提供臨床思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本研究選取2019年7月-2021年1月就診于寧夏醫科大學總醫院婦科確診為EC或EAH患者129例作為研究組，選取同期因婦科良性疾病行手術治療的患者70例作為對照組。納入標準：經病理確診為EC或EAH的患者；既往無其他腫瘤病史。排除標準：既往罹患除子宮內膜癌以外的惡性腫瘤的患者、接受過激素治療的患者、嚴重肝腎功能異常者。將2組患者的資料包括一般資料、代謝相關指標及胰島素相關指標進行分析比較。

1.2 研究方法

1.2.1 研究組與對照組人體測量學檢查：對所有研究對象在入院時進行身高、體重、腰圍、臀圍的人體測量學檢查，并記錄數據。

1.2.2 研究組與對照組代謝相關指標及胰島素相關指標測定：對入組的研究對象在入院第1天夜間22點開始禁飲食，于次日晨8點抽取空腹狀態下的靜脈血，測定TG、TC、HDL、LDL、肌酐、尿酸FPG、FINS，隨后囑入組的研究對象均在口服75 g葡萄糖后2 h，測定2hPINS。

1.3 評價方法

1.3.1 研究組和對照組患者的體重指數(BMI)和腰臀比(WHR)：BMI=體質量(kg)/身高(kg/m2)，WHR=腰圍(cm)/臀圍(cm)。

1.3.2 研究組和對照組患者的胰島素抵抗指數計算：HOMA-IR測算公式依據中華醫學會糖尿病防治組制訂的標準，即空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

1.3.3 IR的診斷：目前缺乏公認的HOMA-IR的臨界值，故本研究參考米東[5]等的研究，選取正常人群95%個體所在取值范圍(>1.7)作為參考值，即HOMA-IR>1.7為IR。

2 結果

2.1 研究組和對照組患者一般資料比較：研究組的年齡與對照組對比差異無統計學意義(P>0.05)。研究組的BMI、WHR高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 研究組與對照組患者一般資料比較

2.2 研究組與對照組患者既往史比較：研究組與對照組生育史、哺乳史對比差異無統計學意義(P>0.05)，而研究組月經紊亂史、高血壓病史、糖尿病史的發病率明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 研究組與對照組患者既往史比較[n(%)]

2.3 研究組與對照組患者代謝性指標比較：研究組的HDL、肌酐與對照組對比差異無統計學意義(P>0.05)，而研究組的TG、TC、LDL、尿酸明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 研究組與對照組患者代謝性相關指標比較[n(%)]

2.4 研究組與對照組患者胰島素相關指標比較：研究組FPG與對照組對比差異無統計學意義(P>0.05)，而研究組的FINS、2hPINS、HOMA-IR均高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 研究組與對照組患者胰島素相關指標比較

3 討論

EC是女性常見的惡性腫瘤之一，但其具體發病機理尚不清楚。EAH是EC的癌前病變，EAH是子宮內膜增生中最容易發展為EC的一種類型，EAH與EC之間有著緊密的聯系，兩者的病理發展相互銜接，臨床癥狀均有月經紊亂、陰道不規則流血等[6-7]?，F有研究認為，在子宮內膜上也有相應的胰島素的受體，且其親和力較高，這種受體與胰島素相結合，在子宮內膜的再生、分化等過程中起到調控作用。近年來，大量研究證實，EC的發生與MS有著密切的關系，而IR在MS的發生中有著重要的作用，因此，IR的發生是否也在EC及EAH的發生、發展中起到了重要作用，并且能否通過改善IR而預防EAH及EC是值得研究的熱點問題。在本研究中，納入研究組129例，對照組70例，通過對2組患者的一般資料、代謝相關指標、胰島素相關指標進行比較，分析EC及EAH患者的相關危險因素與胰島素水平，得出高BMI、WHR、TG、TC、LDL、尿酸及肥胖、月經紊亂、高血壓病、糖尿病是EC及EAH發生的相關危險因素，且EC及EAH存在更嚴重的胰島素代謝紊亂。同時，在研究組中，通過HOMA-IR進行分組后，發現存在IR的患者占研究組的67.44%，可見，EC及EAH患者中IR有較高的發生率。

現階段研究指出，肥胖可能與EC的發生有一定的相關性，當BMI每增加一個單位，EC的相對風險性就會增加9%[8]，其原因可能是BMI或WHR較大的女性體內脂肪含量較多，會刺激雌酮的分泌[9]，同時，又因為肥胖的女性容易發生排卵障礙，過度增生的子宮內膜得不到孕激素的有效拮抗則更容易發生EAH，甚至EC?，F階段的研究認為[10]，高BMI或WHR人群，會導致人體的血糖及胰島素代謝紊亂，導致胰島素水平升高或IR，從而使各靶器官的胰島素受體被激活，使其與胰島素樣因子受體相對表達，進而引起一系列代謝性疾病，導致EAH或EC的發生。同時，IR也可以使機體的BMI增高[11]，由此我們可以認為，IR與肥胖可能互為因果關系。且在多數肥胖的EC或EAH患者中，常伴有血脂及尿酸的代謝紊亂，有研究認為[12]，大多數EC患者同時伴有血脂代謝紊亂，如HDL降低、TG及LDL升高等，血脂代謝紊亂很可能是EC發病的相關危險因素之一。此外，本研究通過對研究組與對照組的尿酸進行對比發現，研究組的尿酸水平存在著顯著升高的現象。相關研究認為[13]，尿酸水平與IR程度有一定的相關性，肥胖患者的高尿酸血癥發生率和尿酸水平可能會隨著BMI的增加而呈上升的趨勢，由于高BMI會導致IR,故尿酸水平升高與IR之間存在密切的相關性。分析其原因可能是高尿酸血癥是代謝異常的表現，也是發生MS的信號，高尿酸血癥者常常合并血糖代謝異常以及IR，這可能是在高尿酸血癥和糖尿病前期患者體內胰島功能已經發生異常[14-15]，這種情況下常常存在IR。

在本研究中，研究組中的月經紊亂史、高血壓病史及糖尿病病史發病率明顯較高。對于月經紊亂的患者可能是由于其持續的排卵障礙，導致子宮內膜更容易發生惡變。在糖尿病患者體內，存在著明顯的高血糖狀態，故會引起機體來分泌相應量的胰島素，使拮抗體內形成高血糖狀態，此時體內可能就已經存在IR，在芳香化酶的作用下，促使體內的雄激素生成為雌激素，作用在子宮內膜，導致其發生病變。而高血壓的患者往往同時合并其他MS，因此，我們可以認為在EC及EAH患者中，合并高血壓及糖尿病可能是EC或EAH的相關危險因素。而伴有IR者更容易發生糖尿病或高血壓，IR可能在高血壓、糖尿病及子宮內膜病變發生上起著至關重要的作用，是它們發生的共同病理基礎。