α-1抗胰蛋白酶的研究進展及與心血管疾病的關系

黃達 劉燕 黃照河

【關鍵詞】 α1-抗胰蛋白酶;COPD;心血管疾病

中圖分類號：R543 ? 文獻標志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.05.013

α1-抗胰蛋白酶（alpha1-antitrypsin，A1AT）是一種絲氨酸蛋白酶及中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，具有很強的蛋白酶抑制能力，幾乎占據了血漿總蛋白酶抑制能力的90%以上，最初研究發現A1AT缺乏主要與慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）有關，隨著研究的進展，進一步發現A1AT與肺炎、肝臟疾病及心血管疾病的發生具有密切關系。本文對A1AT的研究發展史和最新研究進展及其與心血管疾病的關系進行綜述，闡述A1AT的結構、理化性質及生理功能，對A1AT與肺炎、肝臟疾病發生發展關系及其與心血管疾病的關系展開探討。

1 A1AT的發展史與流行病學

人血漿抗蛋白酶最早是在19世紀末由FERMI 和PERNOSSI發現的。直到1955年，SCHULTZE才從血液中分離出具有抗胰蛋白酶活性的蛋白質，并將其命名為α1-抗胰蛋白酶，其具有抑制胰蛋白酶的能力[1～2]。1963年，LAURELL團隊發現肺氣腫患者具有肺氣腫家族史，并發現α1抗胰蛋白酶缺乏。隨著研究的進展，20世紀80年代，人們合成了人類A1AT，其基因被測序和克隆，并定位于14號染色體的長臂上[3]。隨著基因技術的不斷深入研究，人們也開啟了A1AT與人類疾病的進一步相關性研究[4]。這些聚合物在肝細胞中積累并造成肝臟損傷，以及循環缺乏A1AT，導致中性粒細胞彈性蛋白酶肺破壞和肺氣腫[5～6]。

A1AT缺乏分布于世界各地，但其發病率與人種分布有很大關系。以歐洲人為主，每1500～3500個人中就有1人患有A1AT缺乏[7]，亞洲人后裔不常見。在美國有8萬到10萬人嚴重缺乏A1AT，這表明該疾病沒有得到充分的認識。據估計，全世界有300多萬人擁有A1AT嚴重缺乏[8]。A1AT缺乏是唯一已知的COPD的遺傳危險因素[9]，在所有COPD病例中，A1AT缺乏引起的肺部疾病在成年后任何年齡段都可以出現[10]。隨著對A1AT研究的深入，復發的神經炎和系統血管炎也被發現與A1AT缺乏有關[8，11]。

2 A1AT的結構功能與疾病的關系

A1AT缺陷是一種單基因疾病，由位于14號染色體上的SERPINA基因突變引起。A1AT有418個氨基酸，該SERPINA基因編碼A1AT，也稱為α1-蛋白酶抑制劑（alpha1-proteinase inhibitor 1-PI，α1-PI），分子量為52 kDa，它通過抑制蛋白水解酶，特別是中性粒細胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）在肺中起保護作用，這種酶是在炎癥反應中釋放的。在缺乏足夠水平的α1-PI的情況下，蛋白酶-抗蛋白酶平衡被打破，不受抑制的NE可能導致進行性肺氣腫[12]。SERPINA基因極易發生突變，產生正常水平的α1-PI的個體是（正常水平的）M等位基因的PI*MM純合子。大多數嚴重A1AT缺乏的人的Z等位基因（PI*ZZ）是純合子的，并且α1-PI水平不足，而導致S等位基因的突變也很常見，導致α1-PI[12～13]水平較低。超過100個等位基因已經被鑒定出來，但并不是所有的等位基因都與該疾病有關。α1-PI水平降低，但可增加疾病的風險，特別是吸煙者[14]。在PI*ZZ個體中，異常α1-PI在肝細胞中積累并在肝臟長期存在，這可能導致肝損傷、肝硬化和與A1AT缺乏相關的肝疾病[15]。患有“空”突變的個體不產生α1-PI[16]，空等位基因不會引起肝病，但可能導致肺疾病。A1AT基因是高度多態性的，存在各種突變，其中大多數都是點突變。已知的A1AT突變有Z突變、Siiyama（Si）突變、I突變、S突變、Brescia（Br）突變和King（K）突變。A1AT缺乏由腺嘌呤取代鳥嘌呤（Glu342 GAG → ΔLys AAG）導致反應中心環和β片A之間的失真。它將一個A1AT分子的反應環與另一個分子的β-A連接起來形成β-A折疊（圖1）[17]。這個過程延伸形成環狀板聚合物鏈。這些聚合物形成包涵體，并保留在肝細胞中，從而導致個體之間廣泛不同的各種臨床表現，從無癥狀直至致命的肝或肺疾病。肺臟疾病表現為肺氣腫、慢性支氣管炎、支氣管擴張、支氣管哮喘等。肝臟疾病主要表現為肝炎、肝硬化、肝癌、肝衰竭等。肝臟疾病的主要特點是炎癥、輕度壞死、脂肪變性以及纖維化改變。

3 A1AT生物學效應與疾病發生的關系

超過80%的A1AT是由肝細胞合成和分泌的，其他則由單核細胞、巨噬細胞、胰腺、肺泡細胞、腸細胞、內皮細胞及一些癌癥合成和分泌的，人類每天產生34 mg/kg。在急性期反應中，A1AT水平增加了4倍，80%從血漿中擴散到間質組織，0.5%～10%到達生物液，包括肺泡液、唾液、眼淚、牛奶、精液、膽汁、尿和腦脊液[18～19]。除了抑制中性粒細胞、胰腺或細菌過量的游離彈性酶外，A1AT還抑制蛋白酶-3、中性粒細胞過氧化物酶G和α防御蛋白、肥大細胞胰蛋白酶和胰蛋白酶、胰腺胰蛋白酶、T淋巴細胞粒酶B、循環激蛋白、凝血級聯絲氨酸蛋白酶漿蛋白、凝血酶、尿激酶和因子Xa[20～21]。A1AT已從一種簡單的急性反應蛋白進化為一種多功能抗炎、免疫調節、抗感染和組織修復分子[22]，這些新的活性促進越來越多的臨床研究和新的藥理制劑發展，同時人們尋找A1AT的替代來源（包括轉基因和重組A1AT）以滿足對這種蛋白質日益增長的需求，并且在A1AT缺乏的情況下治療大量疾病。A1AT的潛在新應用正在取得重大進展。例如，霧化吸入A1AT（霧化或干粉吸入）臨床可用于治療α和非α患者COPD、囊性纖維化、支氣管擴張或支氣管哮喘[23]。此外，靜脈注射A1AT在自身免疫性糖尿病1型、克羅恩病、移植物抗宿主病、移植排斥反應、多發性硬化癥、系統性血管炎、纖維肌痛、慢性疲勞綜合征、類風濕關節炎、人類免疫缺陷病毒（HIV）、流感病毒和其他類型的感染、復發泛性炎、心肌梗死和可能的其他炎癥、免疫學和感染性疾病中也顯示出療效[24～25]。

4 A1AT與心血管疾病的關系

動脈粥樣硬化是一個多因素慢性炎癥過程，其關鍵環節是內皮細胞分泌炎癥因子，后者通過炎癥反應、增生等形成過程涉及巨噬細胞、血管平滑肌細胞（VSMCs）、脂質和膠原等作用。而A1AT在動脈粥樣硬化的形成過程中起著關鍵的作用。冠心病是炎癥性疾病，尤其以急性冠脈綜合征（ACS）為典型代表，其發病基礎是動脈粥樣硬化，我們收集的臨床資料發現，A1AT缺乏與ACS呈正相關[26]，A1AT缺乏所致的COPD與心血管疾病存在密切關系，但這一問題仍有爭議[27]。有研究認為A1AT屬于急性期反應蛋白，炎癥性疾病受外界多種細胞因子刺激可迅速增高。1983年，GILUTZ等人[28]在急性心肌梗死患者首次證實血漿中A1AT水平升高。隨后，A1AT與心血管疾病的研究越來越多，BRUNETTI等[29]發現在不穩定型心絞痛患者血漿中A1AT水平明顯升高。ZHAO等[30]在2015年首次發現A1AT與冠狀動脈狹窄程度呈正相關。因此，A1AT水平很可能是冠心病的一個獨立危險因素。其機理可能是A1AT通過抑制TNF-α等炎癥信號通路抑制炎癥反應[31]。研究表明[32]，A1AT可通過抑制彈性蛋白酶及膠原酶，進而誘導細胞外基質及膠原的降解，促進纖維化的形成而穩定斑塊;另一方面，其通過抑制彈性蛋白酶作用，減輕炎癥反應從而抗動脈粥樣硬化。基于A1AT的特性中具有抑制炎癥因子的作用，近些年也開啟了A1AT用于冠心病的治療探索。冠心病的發生發展與炎癥因子密切相關，國外最新研究發現A1AT可以抑制IL-1的產生，從而影響ACS的預后[33]。FENG等[34]研究發現缺血再灌注損傷過表達A1AT或利用外源性A1AT診療可增加SOD活性，進而減少心肌缺血再灌注損傷;而SOD是炎癥氧化應激的重要產物，這充分說明A1AT在心肌缺血再灌注損傷時通過抑制炎癥反應抗氧化應激而起到保護心肌的作用。隨著研究的進展，A1AT在心血管疾病的診治范圍不斷拓展，2019年LUBRANO等人[35]研究發現A1AT在心力衰竭的治療中起至關重要的作用，A1AT過表達或外源性A1AT治療具有抗氧化應激作用，減少心肌細胞凋亡，通過上調eNOS及下調MMP9而參與心力衰竭的發生。而且，近期研究發現A1AT rs1303 （PiM3M3）突變可能與房間隔瘤有關[36]。

5 小結與展望

A1AT作為一種絲氨酸蛋白酶及中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑，具有抑制炎癥反應的作用，其可能通過抑制炎癥反應起到抗心肌損傷的作用。目前研究已經發現A1AT與心血管疾病發病關系密切，因此其對心血管疾病的影響具有兩面性，可見仍需要深入研究其機理，可能會為心血管疾病的防治提供新的方向。然而，目前關于A1AT在心血管疾病中的作用機制研究甚少，而且作用機制尚不明確，因此我們需要更加深入的研究來探究A1AT的作用機理，以為臨床防治心血管疾病開辟新的思路。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-03-30 修回日期：2021-04-21）

（編輯：潘明志）