右美托咪定與丙泊酚對機械通氣患者膈肌功能及撤機的影響

伍松柏 戴瑤 何峻 呂愛蓮 黃康 方向 呂建磊

長沙市第一醫院重癥醫學科（長沙410005）

機械通氣是重癥監護室重要的生命支持手段之一，撤機是機械通氣治療中的關鍵步驟，超過25%的機械通氣患者面臨撤機困難，延遲撤機拔管與患者不良預后直接相關［1］。影響機械通氣撤機原因復雜，其中膈肌功能障礙是導致撤機困難的重要因素，有研究顯示約60%的機械通氣患者出現膈肌功能障礙，而存在撤機困難的患者膈肌障礙發生率高達80%，膈肌功能障礙與機械通氣時間延長、撤機失敗密切相關［2-3］。機械通氣過程中膈肌功能障礙的機制尚未明確，已有的研究顯示與廢用性膈肌萎縮、膈肌氧化應激、蛋白水解蛋白合成等相關［4-5］。鎮靜是機械通氣患者的基礎治療措施，右美托咪定及丙泊酚是目前指南推薦的主要鎮靜藥物，基礎研究發現右美托咪定及丙泊酚均具有抗炎癥因子及氧化應激作用，對膈肌功能可能具有保護作用，兩者對機械通氣患者膈肌功能的影響及差異目前國內外鮮有臨床研究報道［6-7］。本文主要研究右美托咪定及丙泊酚對機械通氣患者膈肌功能及撤機影響并比較兩者之間的差異，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年1月至2020年10月我院重癥醫學科使用有創機械通氣的成人患者，根據入選標準及排除標準共入選150 例，將上述患者采用簡單隨機分組，分為鹽酸右美托咪定聯合布托菲諾組（右美托咪定組）和丙泊酚聯合布托菲諾組（丙泊酚組）。在機械通氣期間右美托咪定組死亡3 例，丙泊酚組死亡7 例，排除死亡病例，最后共入組140 例。

入選標準：年齡≥18 歲，經鼻或經口氣管插管機械輔助通氣且機械通氣＞48 h。

排除標準：年齡＜18 歲，孕婦，昏迷患者，神經肌肉疾病、高位截癱、多發肋骨骨折、連枷胸、氣道梗阻、需長期無創呼吸機支持者，存在鹽酸右美托米定、丙泊酚及布托菲諾使用禁忌等。

本研究按照醫學倫理學要求設計，通過該院倫理委員會討論并批準，所有診療措施均取得患者及授權家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料兩組中導致機械通氣的疾病類型主要為呼吸系統疾病及心血管疾病，右美托咪定組中呼吸系統疾病45 例，心血管疾病18 例，其他類型9 例，丙泊酚組中呼吸系統疾病43 例，心血管疾病15 例，其他類型10 例，在主要疾病類型上差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組間性別、年齡、達到目標二氧化碳分壓及氧飽和度時潮氣量（Tidal volume，VT）及呼吸末正壓（Positive end expi?ratory pressure，PEEP）、氧合指數（PaO2/FiO2）、N 末端前體腦鈉肽（NT?ProBNP）、降鈣素原（PCT）、急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ評分）比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組間一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical data among the two groups ±s

表1 兩組間一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical data among the two groups ±s

觀察指標男/女（例數）年齡/（歲）VT/（mL/Kg）PEEP/（cmH2O）PaO2/FiO2 PCT/（ng/mL）NT?ProBNP/（ng/L）APACHEⅡ評分右美托咪定組（n=72）44/28 75.22±8.24 7.92±1.35 6.82±1.75 200.00±32.02 18.72±10.12 5 409.36±2 077.44 24.43±2.78丙泊酚組（n=68）36/32 76.49±7.86 8.01±1.45 6.52±1.68 201.03±21.59 19.46±9.92 4 949.74±1 945.89 25.26±3.18 t/χ2值2.783 0.927 0.414-0.849 0.224 0.433-1.349 1.654 P 值0.095 0.355 0.679 0.398 0.823 0.665 0.180 0.100

1.2.2 機械通氣模式及參數的設定初始24 h 內采取輔助/控制通氣模式，VT 為6～8 mL/Kg，PEEP為5～8 cmH2O，機械通氣2 h 內通過動脈血氣分析滴定目標潮氣量（非高碳酸血癥基礎的患者調定目標二氧化碳分壓為35～40 mmHg，有高碳酸血癥基礎的患者調定目標二氧化碳分壓為穩定期的基礎水平），維持動脈血氧飽和度90%以上，24 h 后優先選擇壓力支持模式進行機械通氣，如果存在呼吸抑制導致頻繁窒息報警，則改用同步間歇指令通氣模式并設定呼吸機呼吸頻率為10 次/min。

1.2.3 鎮痛、鎮靜方法與評估、譫妄的評估右美托咪定組使用微量泵持續靜脈泵入“鹽酸右美托咪定”鎮靜，丙泊酚組使用微量泵持續靜脈泵入“丙泊酚”鎮靜，使用Richmond 躁動鎮靜評分（Richmond agitation?sedation scale，RASS）進行鎮靜評估并每小時評估1 次，鎮靜深度目標設定為RASS 評分-2～-1 分，在自主呼吸試驗（spontane?ous breathing trial，SBT）開始前停用鎮靜藥物。實驗過程中出現鎮靜藥物嚴重不良反應即退出實驗（如右美托咪定相關心動過緩且心率＜50 次/min，丙泊酚輸注綜合征等）。所有入選患者均使用“布托啡諾”鎮痛，使用重癥監護室疼痛觀察工具法（CPOT）進行疼痛評估，目標評分0～2 分，在拔出氣管插管時停用鎮痛藥物。通過譫妄評估量表（CAM?ICU）判斷譫妄。

1.2.4 呼吸抑制的定義所有受試患者計劃行SBT 前24 h 將呼吸機設定為壓力支持模式，如出現頻繁的窒息報警、自主呼吸頻率少于總呼吸頻率50%定義為存在呼吸抑制。

1.2.5 呼氣末膈肌厚度、計算膈肌增厚分數及膈肌位移數據的測定方法所有入選患者分別于機械通氣開始2 h 內、首次SBT 開始5 min 后開始測量右側膈肌位移（diaphragmatic displacement）及呼氣末膈肌厚度（diaphragmatic thickness at the end of expiration，DTee）并計算膈肌增厚分數（diaphragm thickening fraction and，DTF）。患者取平臥位，將超聲腹部探頭分別放在右腋中線測量膈肌厚度及膈肌移動度。膈肌厚度測量及膈肌增厚分數的計算：用B 型超聲測量呼氣末膈肌厚度，吸氣時膈肌收縮、變短、增厚，通過呼吸時的膈肌厚度計算DTF。DTF＝〔吸氣末膈肌厚度（DTei）?呼氣末膈肌厚度（DTee）〕/DTee × 100%。膈肌位移測量：采用二維超聲觀察兩側膈肌位置及運動，選取最佳膈肌顯影切面，待膈肌運動平穩，圖像清晰后，切換至M 超模式，使取樣線盡量與膈肌垂直，進行數據測量，第一次取數據后再皮膚表面做定位標記，取3 次測定的平均值［8］。

1.2.6 撤機方法呼吸機的撤離參照《機械通氣臨床應用指南（2006）》進行。呼吸機撤機步驟：去除機械通氣的原因后進行撤機篩查試驗，通過篩查試驗后應用T 管進行3 min SBT，通過后繼續進行30 min SBT，如患者能耐受，可以確定撤機成功，拔除氣管插管；未通過SBT 者應采用不導致呼吸肌疲勞的機械通氣方式，并查找SBT 失敗的原因，原因糾正后每24 h 進行1 次SBT，直至成功。

1.2.7 撤機成功/失敗的標準（1）撤機成功的標準：撤機拔管，并且48 h 內不需要機械通氣支持。（2）撤機失敗的標準：SBT 失敗，48 h 內再插管和（或）需要恢復通氣支持，或者拔管48 h 內死亡。

1.3 觀察指標觀察兩組患者首次SBT 時呼氣末膈肌厚度、膈肌位移、膈肌增厚分數、呼吸抑制發生率、首次撤機成功率、機械通氣時間等。

1.4 統計學方法數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件，服從或近似正態分布的計量資料以均數±標準差表示，比較采用成組t檢驗，計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組內初始及首次SBT時膈肌功能的比較兩組內初始及首次SBT 時膈肌功能比較，SBT 時DTee 及DTF 均顯著下降（P＜0.05）。見表2。

表2 組內初始及首次SBT 時膈肌功能的比較Tab.2 Comparison of diaphragmatic function at initial and first SBT in group ±s

表2 組內初始及首次SBT 時膈肌功能的比較Tab.2 Comparison of diaphragmatic function at initial and first SBT in group ±s

組別右美托咪定組丙泊酚組例數72 68 DTee（mm）入科時19.86±2.95 20.00±3.15 SBT 時17.76±2.77 16.75±2.71 t 值17.164 24.720 P 值0.000 0.000組別右美托咪定組丙泊酚組例數72 68 DTF（%）入科時36.15±2.93 35.41±3.47 SBT 時32.90±3.18 31.12±3.29 t 值11.372 19.901 P 值0.000 0.000

2.2 右美托咪定組與丙泊酚組組間膈肌功能比較右美托咪定組與丙泊酚組比較，機械通氣初始DTee 及DTF 差異無統計學意義（P＞0.05），但右美托咪定組在首次SBT 時膈肌位移、DTee 及DTF比丙泊酚組高（P＜0.05）。

2.3 兩組間布托啡諾用量、呼吸抑制發生率、機械通氣時間、譫妄發生率、首次撤機成功率比較與丙泊酚組比較，右美托咪定組在布托啡諾用量、譫妄發生率上差異無統計學意義（P＞0.05），但右美托咪定組呼吸抑制發生率低、機械通氣時間短、首次撤機成功率高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組間膈肌功能的比較Tab.3 Comparison of diaphragm function among the two groups ±s

表3 兩組間膈肌功能的比較Tab.3 Comparison of diaphragm function among the two groups ±s

觀察指標入科時DTee（mm）入科時DTF（%）SBT 時膈肌位移（mm）SBT 時DTee（mm）SBT 時DTF（%）右美托咪定組（n=72）19.86±2.95 36.15±2.93 19.14±3.31 17.76±2.77 32.90±3.18丙泊酚組（n=68）20.00±3.15 35.41±3.47 17.90±3.91 16.75±2.71 31.12±3.29 t 值0.269-1.368-2.032-2.189-3.262 P 值0.788 0.173 0.044 0.030 0.001

表4 兩組間布托啡諾用量、呼吸抑制發生率、機械通氣時間、譫妄發生率、首次撤機成功率比較Tab.4 Comparison of the dosage of butorphanol，respiratory depression，mechanical ventilation time and the success rate of first weaning among the two groups ±s

表4 兩組間布托啡諾用量、呼吸抑制發生率、機械通氣時間、譫妄發生率、首次撤機成功率比較Tab.4 Comparison of the dosage of butorphanol，respiratory depression，mechanical ventilation time and the success rate of first weaning among the two groups ±s

觀察指標布托啡諾用量（μg/kg·min）呼吸抑制［例（%）］機械通氣時間（d）譫妄［例（%）］撤機成功率［例（%）］右美托咪定組（n=72）0.279±0.027 10（13.9）5.42±0.71 8（11.1）66（91.7）丙泊酚組（n=68）0.284±0.020 21（30.9）5.70±0.74 11（16.2）54（79.4）t/χ2值1.355 5.858 2.225 0.765 4.289 P值0.178 0.016 0.028 0.382 0.038

2.4 首次SBT 時膈肌功能指標與呼吸抑制發生率及首次撤機成功率的Spearman 相關分析由表5 所見，呼吸抑制發生率與首次SBT 時右側膈肌位移、DTee 及DTF 呈負相關（P＜0.05），首次撤機成功率與首次SBT 時膈肌位移、DTee 及DTF 呈正相關（P＜0.05）。

表5 首次SBT 時的膈肌功能指標與呼吸抑制發生率及首次撤機成功率的spearman 相關分析Tab.5 Spearman correlation analysis of the diaphragm function during first SBT，rate of respiratory depression and the success rate of first weaning from mechanical ventilation

3 討論

超聲測量膈肌厚度、膈肌活動度及膈肌增厚分數作為膈肌功能的有效評價指標已被國內外多數臨床實驗驗證［9-10］。本研究發現機械通氣超過48 h，使用“右美托咪定”及“丙泊酚”鎮靜的兩組患者均出現呼氣末膈肌厚度及膈肌增厚分數降低，但丙泊酚組首次SBT 時呼吸末膈肌厚度、膈肌增厚分數、膈肌位移比右美托咪定組更低，提示機械通氣超過48 h 兩組患者均存在不同程度的膈肌功能損傷，丙泊酚組膈肌功能損傷更為嚴重。既往研究顯示丙泊酚具有抗氧化作用，丙泊酚可通過調節p38 促分裂原活化蛋白激酶/NF?κB 信號通路的活性和NLRP3 炎性小體的表達水平來減輕內毒素誘導的炎癥和氧化應激［11］。因此，有學者認為丙泊酚可以通過預防氧化應激降低機械通氣誘導的膈肌功能障礙，但動物實驗研究發現，丙泊酚并不能降低機械通氣大鼠膈肌萎縮及氧化應激［12］。右美托咪定同樣具有抑制炎癥因子及氧化應激的作用，動物實驗研究顯示右美托咪定雖然可以阻止機械通氣大鼠膈肌萎縮，但并不能抑制氧化應激及蛋白水解途徑的激活［13-14］。有研究發現機械通氣患者持續輸注鎮靜藥物是導致膈肌電活動延遲恢復的主要危險因素，膈肌電活動過低是呼吸抑制的主要原因［15］。另一項研究顯示膈肌萎縮與自主呼吸減少密切相關，呼吸抑制是導致膈肌廢用性萎縮的重要原因之一［16］。本研究探討了鎮靜藥物對呼吸抑制的影響，研究中為避免鎮痛藥物呼吸抑制效應對研究結果干擾，選擇了布托啡諾作為鎮痛藥物。布托啡諾是混合型阿片受體激動?拮抗劑，鎮痛效價是嗎啡的5 ～ 8 倍，主要通過激動κ受體產生鎮痛作用，對μ受體激動和拮抗雙重作用，對δ受體幾乎無活性，不產生煩躁焦慮感，依賴性低，呼吸抑制發生率低且有封頂效應［17］。本研究發現，在相同的鎮痛藥物種類、劑量以及相同的鎮靜深度下，丙泊酚組存在更高呼吸抑制發生率，而呼吸抑制發生率與膈肌功能障礙存在顯著的正相關，提示對比丙泊酚，右美托咪定可能通過減少呼吸抑制減輕機械通氣誘導的膈肌功能障礙。

本研究發現，對比丙泊酚組，右美托咪定組機械通氣時間顯著縮短，首次撤機成功率顯著提高，此與既往的研究結果一致。在一項真實世界研究中，對比苯二氮卓類藥物及丙泊酚，右美托咪定的機械通氣時間更短［18］。另一項關于成人心臟手術鎮靜的薈萃分析研究發現，對比丙泊酚，右美托咪定可以顯著縮短機械通氣撤機拔管時間及ICU住院時間［19］。既往的研究認為右美托咪定縮短機械通氣撤機時間的優勢可能與較少的呼吸抑制、較低的譫妄發生率以及改善喚醒及溝通能力相關［20-21］。本研究發現右美托咪定組存在較低的呼吸抑制發生率及較輕的膈肌功能障礙，但與丙泊酚組比較譫妄發生率并無顯著差異。進一步進行相關性分析發現SBT 時的膈肌功能障礙程度與撤機成功率呈負相關，而呼吸抑制的發生率與膈肌功能障礙呈正相關。既往研究也證實機械通氣誘導的膈肌功能障礙導致機械通氣時間延長及困難撤機的重要因素，而調節鎮靜避免自主呼吸過強或過弱是減輕膈肌功能障礙的手段之一［22］。故右美托咪定在縮短機械通氣時間、提高撤機成功率方面的優勢部分與較小的膈肌功能影響相關。

綜上所述，在機械通氣患者鎮靜治療中，與丙泊酚相比，右美托咪定對膈肌功能影響更小、能夠縮短機械通氣時間、提高撤機成功率。本研究為小樣本、單中心的隨機對照研究，具有一定的局限性，因醫學倫理學限制，未能進行兩種藥物與不使用鎮靜藥物的機械通氣患者膈肌功能的比較，不能明確兩種藥物對膈肌功能是否具有保護作用，另外對影響膈肌功能及機械通氣撤機的其他因素尚未進行全面、充分的分析，對鎮靜藥物影響膈肌功能的病理生理、分子生物學機制未能進一步探索，有待基礎及臨床研究進一步驗證。