GMP制藥企業(yè)純化水預(yù)處理超濾工藝

文/ 賀振宇

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目前，大多數(shù)制藥企業(yè)的純化水系統(tǒng)采用的是傳統(tǒng)預(yù)處理工藝——超濾（UF）作為純化水預(yù)處理工藝，已經(jīng)得到了部分藥企的青睞，在較大處理量情況下，如大于10 t/h的用量，超濾的前期投入、運行成本與出水質(zhì)量相對傳統(tǒng)工藝有其優(yōu)勢。本文針對制藥生產(chǎn)用純化水的預(yù)處理超濾工藝進行討論，但經(jīng)純化水設(shè)備（EDI）處理之后采用超濾來降低純化水內(nèi)毒素不在本文討論范圍之內(nèi)。

1 超濾膜與工藝簡介

1.1 超濾工藝簡介

傳統(tǒng)制藥軟化水系統(tǒng)包括多介質(zhì)過濾器、軟化器及活性炭處理，可作為純化水后處理工序制備原水。超濾工藝可完全替代多介質(zhì)過濾器，其出水品質(zhì)完全超過多介質(zhì)過濾器，大大減輕了后續(xù)水處理過程的負(fù)擔(dān)。

完整的超濾水處理系統(tǒng)一般由預(yù)處理部分、超濾膜裝置部分和輔助設(shè)備部分（如反洗、氣擦洗和就地化學(xué)清洗設(shè)備）組成。超濾系統(tǒng)可以去除水中的懸浮物、膠體顆粒、細(xì)菌以及大部分病毒和大分子有機物等雜質(zhì)。根據(jù)行業(yè)要求不同，為了達(dá)到最終產(chǎn)品水的水質(zhì)要求，有時還需要采用后續(xù)處理步驟，比如采用納濾（NF）和反滲透（RO）或者離子交換樹脂進行除鹽。

超濾膜裝置本身包括：超濾膜組件、給超濾系統(tǒng)供水的進水泵、恢復(fù)超濾膜過濾性能的反洗泵和氣擦洗壓縮空氣系統(tǒng)、自清洗過濾器、儀表、管道和閥門等。超濾系統(tǒng)設(shè)計還應(yīng)包括設(shè)置就地化學(xué)清洗設(shè)備，以對超濾膜進行定期化學(xué)清洗。

根據(jù)原水類型或超濾進水水質(zhì)的波動等情況，超濾前也可選用其他預(yù)處理技術(shù)，如凝聚/絮凝、澄清/沉淀、氣浮或顆粒介質(zhì)過濾等，原水水質(zhì)達(dá)到超濾進水標(biāo)準(zhǔn)的話可不需要進行上述預(yù)處理，只需配備預(yù)過濾器即可。

超濾工藝是一種過濾精度更高的水處理技術(shù)，具有抗污染、藥劑用量少、水回收率高、占地面積小的特點，是用于反滲透系統(tǒng)預(yù)處理工藝的理想選擇。

1.2 超濾膜性能特點

超濾膜組件采用高強度、中空纖維膜制造而成，具有如下優(yōu)點：

● 公稱孔徑為0.03 μm，可以有效濾除細(xì)菌、病毒以及膠體等微粒，以便保護反滲透膜等；

● PVDF聚合中空纖維強度高且耐化學(xué)物腐蝕性能好，可延長膜的使用壽命；

● 親水纖維膜絲，便于清洗，可濕性好，有助于保持性能長期穩(wěn)定；

●外壓式設(shè)計允許較大粒徑的固態(tài)物進入，可降低對預(yù)處理工藝的要求；

● 采用U-PVC外殼，可避免使用成本較高的壓力容器。

中空超濾膜如圖1所示，其相關(guān)參數(shù)為：

圖1 中空超濾膜

● 結(jié)構(gòu)參數(shù)：

公稱膜孔徑約0.03 μm；

公稱切割分子量 MWCO約 150 000 dal；

過濾方式為外壓式或內(nèi)壓式。

● 膜材料：

聚偏氟乙烯（PVDF）或親水聚醚砜（PES）：通常改性PVDF化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)于PES耐受氧化劑能力。

● 性能參數(shù)參考如下：

產(chǎn)水濁度 ≤ 0.1 NTU；

＞2 μm顆粒去除率＞ 4 log；

細(xì)菌去除率＞4 log；

過濾污泥密度指數(shù)(SDI) ≤ 2.5。

● 運行參數(shù)參考如下：

過濾通量@25℃40～120 l/m2/hr；

運行時pH值為 2～11；

溫度為1～40 ℃；

最大NaOCl耐受濃度為2 000 mg/l；

濁度(最高耐受度)為300 NTU。

1.3 超濾膜組件的操作條件

超濾膜組件推薦的最大限值和設(shè)計基準(zhǔn)適用條件見表1。

表1 超濾膜組件推薦的最大限值和設(shè)計基準(zhǔn)適用條件

1.4 超濾膜運行步序

超濾膜通常采用全流過濾模式，大大節(jié)約了運行能耗。由于其運行采用的是保持產(chǎn)水量恒定（即恒流）的控制方式，因此超濾膜跨膜壓差（TMP）將隨著過濾過程的進行不斷升高。這就需要每間隔一段時間，就進行一次氣擦洗輔助反洗，以此來控制TMP的升高。在膜絲表面截留的固體顆粒，通過定期的氣擦洗輔助反洗加以去除，這種反洗不必加入任何的化學(xué)清洗劑。固體污染物在定期的氣擦洗輔助反洗中被除去，因此避免了其在膜絲表面的沉積。吸附在膜絲表面而不能被反洗去除的污染物，可通過在線的化學(xué)加強反洗去除。在化學(xué)加強反洗過程中，在反洗水中加入少量的化學(xué)藥劑，通過短時間的浸泡（通常為5～10 min）后，將化學(xué)藥劑排出，超濾膜可以恢復(fù)到接近初始狀態(tài)。另外，還需要對超濾膜系統(tǒng)進行定期的就地化學(xué)清洗（CIP），以徹底去除污染物，恢復(fù)超濾膜性能。CIP藥劑可采用氫氧化鈉、次氯酸鈉、鹽酸、檸檬酸等。超濾膜系統(tǒng)運行主要包括過濾、氣擦洗、底部排水、上反洗、下反洗、正洗、化學(xué)加強反洗以及就地化學(xué)清洗幾個步驟。

2 PW工藝流程與討論

前處理工藝及后處理工藝可參考純化水制備工藝流程簡圖,如圖2所示。

圖2 純化水制備工藝流程簡圖

2.1 清洗與消毒

由于在膜上形成固體物質(zhì)積累時膜通量會衰減，但膜組件采用周期性頻繁反沖洗的方式可恢復(fù)通量。膜自身具備的良好化學(xué)穩(wěn)定性、耐污染、耐余氯及耐化學(xué)清洗等特點，能夠滿足進行化學(xué)清洗和化學(xué)增強反洗的需求。

由于超濾工藝中通常不配置活性炭處理工藝，所以整個純化水前處理都處于有余氯的狀態(tài)（圖3）。超濾不可采用巴氏消毒法，這是因為中空超濾膜不耐高溫，故要采用化學(xué)消毒的方法。

圖3 純化水前處理超濾單元

2.2 除余氯

進反滲透（RO）膜之前必須去除余氯，因為RO膜不耐受余氯。超濾工藝中將采用紫外（UV）的方法來去除余氯，紫外強度可通過計算得出，并由余氯計來檢查是否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，如余氯未達(dá)標(biāo)將通過加藥（NaHSO3）來補充，因此不再采用活性炭處理的工藝。活性炭在去除余氯后，本身也比較容易滋生微生物，但不可否認(rèn)其還有去除異味及有機物的作用。通過有效去除微小顆粒、膠體、細(xì)菌、病毒及去除大分子有機物可降低總有機碳（TOC）含量。

2.3 軟化器的設(shè)置

傳統(tǒng)的軟化器仍然設(shè)置在超濾工藝后，軟化器的設(shè)置可降低水的硬度，有利于更好地保護反滲透膜，并且與傳統(tǒng)工藝一樣采用熱消毒的方法，這也是比較保險的做法。目前也有工藝不設(shè)置軟化器，而是采用除垢劑，其化學(xué)成分及殘留還需要進一步的觀察，當(dāng)前并不推薦更多地引入其他化學(xué)物質(zhì)。

2.4 其他設(shè)計思考

兩路超濾設(shè)計可同時使用50%負(fù)荷，當(dāng)一路超濾需要清洗、更換或膜損壞時，另一路超濾單獨運行也可達(dá)到生產(chǎn)保障。當(dāng)然，一路超濾冗余設(shè)計通過在線完整性測試及跨膜壓差監(jiān)測，可發(fā)現(xiàn)損壞的膜，將損壞的膜兩端閥門關(guān)閉，使用其他未損壞的濾膜，也能達(dá)到要求的產(chǎn)能及設(shè)計風(fēng)險控制的目的。

兩級RO中，第一級RO采用非耐高溫膜作為前處理，第二級RO膜與EDI為后處理工藝，也是一種思路，這樣可以采用非耐高溫RO來降低膜成本。后處理即使僅采用一級RO和EDI也不會違反GMP的要求，后處理段仍然采用耐高溫RO及EDI保持巴氏消毒的能力（圖4）。因此將第一級RO設(shè)置于前處理不存在違反法規(guī)的風(fēng)險。

圖4 純化水后處理單元

后處理過程仍然建議采用傳統(tǒng)RO和EDI的方式進行，本文不再贅述。

結(jié)束語

目前，超濾工藝作為純化水制備的前處理在制藥行業(yè)的使用并不廣泛，大多數(shù)企業(yè)還是采用傳統(tǒng)的純化水前處理工藝，究其原因主要在于超濾工藝作為純化水制備的前處理，成本比傳統(tǒng)的多介質(zhì)過濾器略高，用于處理水量較高的工廠才能達(dá)到投入成本的平衡。另外，工程人員習(xí)慣于傳統(tǒng)工藝，不愿意進行新的嘗試，擔(dān)心出現(xiàn)工藝上的風(fēng)險，或者未完全理解超濾工藝及整體工藝設(shè)計的風(fēng)險控制手段。超濾工藝的出水水質(zhì)明顯優(yōu)于傳統(tǒng)多介質(zhì)過濾器，這也減輕了后續(xù)工藝的壓力，確保了純化水或者注射用水的品質(zhì)。超濾工藝的維護相對容易，反洗為自動持續(xù)進行，根據(jù)跨膜壓差及產(chǎn)能下降的程度進行化學(xué)清洗，大約3～5年更換超濾膜即可。膜技術(shù)也在不斷地發(fā)展中，目前主流制藥純化水機供應(yīng)商均具備成熟的超濾前處理工藝，也不斷有國內(nèi)制藥企業(yè)新建項目陸續(xù)投入使用。 ●