滋水清肝飲聯(lián)合TAF治療乙肝后肝硬化臨床觀察

張迎春 宋 霆

青島市第六人民醫(yī)院 山東 青島 266033

乙肝肝硬化代償期進(jìn)展為失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%―5%，隨著病程的延長(zhǎng)，10年后這個(gè)比例則可達(dá)到60%[1]。乙肝肝硬化代償期患者常存在食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、繼發(fā)感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征甚至癌變等嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[2]。乙肝肝硬化的逆轉(zhuǎn)尤其重要，因此，研究代償期乙肝肝硬化的診療對(duì)臨床治療肝硬化及延緩病情進(jìn)展有重要價(jià)值。部分肝硬化患者長(zhǎng)期應(yīng)用核苷類(lèi)抗乙肝病毒藥物使肝纖維化程度得到明顯改善，然而大部分患者肝硬化仍然進(jìn)展[3]。因此，在抗乙肝病毒基礎(chǔ)上給予抗肝纖維化治療也是至關(guān)重要的，我們必須尋找更安全有效的治療方法來(lái)延緩及控制肝纖維化進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。本次研究通過(guò)對(duì)TAF聯(lián)合乙肝肝硬化代償期(肝腎陰虛證)患者的臨床療效進(jìn)行分析療效顯著，現(xiàn)匯報(bào)如下:

1.1 研究對(duì)象 選取我院2019.01―2021.03年收入院的乙肝后肝硬化代償期患者60例，年齡30―60歲之間，男女不限，病程1年以上。

所有入選研究的病例，均參照2019年“中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)”和“中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)”聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》及中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)于2011年制定的《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》中關(guān)于代償期乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2011年版《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》中的肝腎陰虛證。納入標(biāo)準(zhǔn):

(1)符合上述的西醫(yī)診斷及中醫(yī)診斷；

(2)患者年齡在30歲至60歲之間，性別不限；

(3)患者就診前未使用抗乙肝病毒治療的藥物，未使用抗肝纖維化藥物；

(4)影像學(xué)或組織學(xué)支持肝硬化診斷；

(5)Child―Pugh分級(jí)為A級(jí)，具有代償期肝硬化的臨床癥狀，如食欲減

退、腹脹、上腹部不適、乏力、右上腹隱痛等癥狀；

(6)患者既往明確有乙型肝炎病史超過(guò)6個(gè)月，HBs Ag和HBeAg陽(yáng)性，且HBVDNA大于107拷貝/ml；AST和ALT值為2倍正常上限到5倍正常上限(IU/L)，TBIL為17.5到35(umol/L)。

(7)患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書(shū)，同意接受各項(xiàng)必要的檢

查及隨訪，依從性好。

排除標(biāo)準(zhǔn):① 合并其他嗜肝病毒感染或者合并HIV感染②酒精性肝病、自身免疫性肝病以及先天遺傳代謝性肝病；③核苷類(lèi)藥物經(jīng)治患者；④合并肝臟惡性腫瘤或者其他系統(tǒng)腫瘤；⑤嚴(yán)重腎、心、肺疾病、血液系統(tǒng)疾病及糖尿病、甲狀腺疾病患者。⑥妊娠期或哺乳期患者。

1.2 主要試劑和方法 患者入院后給予常規(guī)應(yīng)用保肝藥物，并給予TAF聯(lián)合滋水清肝飲口服治療。TAF(吉利德公司，韋立得，規(guī)格型號(hào)25mg*30片)用法:每次25mg，每日1次定時(shí)服用，出院后長(zhǎng)期口服；滋水清肝飲由我院中心藥房提供飲片，并由我院藥房統(tǒng)一煎藥。藥物組成:熟地黃9g白芍藥15g山藥15g柴胡6g山茱萸15g牡丹皮12g茯苓12g澤瀉9g梔子12g酸棗仁15g當(dāng)歸15g(水煎服)治療，每日1劑，早晚2次分服。進(jìn)行為期48周的臨床研究。本研究已經(jīng)通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查及批準(zhǔn)，所納入的患者均已簽署知情同意書(shū)。收集每個(gè)參與者治療前0周和治療后48周血樣，取血清樣品，分別采用硫代巴比妥酸比色法、黃嘌呤氧化酶法、硝酸還原酶法測(cè)定其中氧化應(yīng)激指標(biāo)[丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH―PX)水平。全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定肝功能指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，白蛋白(ALB)，總膽紅素(TBIL)。雅培熒光定量PCR檢測(cè)HBV DNA水平，并隨訪48周觀察肝硬化失代償和肝細(xì)胞癌發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料x(chóng)±s表示，計(jì)數(shù)資料采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P〈0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較如表1所示，治療后HBV―DNA顯著下降，肝功能水平明顯改善(ALT，AST，ALB和TBIL)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，丙二醛(MDA)水平較治療前明顯下降(P〈0.05)，超氧化物歧化酶(SOD)、和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH―PX)水平較治療前顯著改善(P〈0.05)，炎癥因子腫瘤壞死因子―α(TNF―α)、白細(xì)胞介素6(IL―6)、白細(xì)胞介素2(IL―2)水平與治療前相比顯著降低(P〈0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。患者隨訪48周乙肝肝硬化失代償期和肝細(xì)胞癌發(fā)生率為0%。

表1 患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表2 治療前后肝纖維化指標(biāo)比較(±s)

表2 治療前后肝纖維化指標(biāo)比較(±s)

注:治療前后對(duì)比，ΔP〈0.05。

項(xiàng)目 治療前0周 治療后48周 P值LN(mg/L) 154.59±19.55 78.56±8.22*Δ 0.0001 IVC(ng/m L) 145.77±12.32 68.39±5.39*Δ 0.018 HA(mg/L)P 249.87±19.58 79.74±6.97*Δ 0.036ⅢP(ng/m L) 161.86±15.43 65.88±5.33 0.041

3 討論

肝病日久，虧耗肝陰血，肝體失養(yǎng)，疏泄失常，而肝腎同源，肝體依賴(lài)于腎之精血滋養(yǎng)。因此治療上，可通過(guò)壯腎水，而滋養(yǎng)肝木之陰血，滋水涵木，使肝體得養(yǎng)，涵養(yǎng)肝氣，并潛上亢之肝陽(yáng)。滋水清肝飲具有補(bǔ)腎柔肝、活血化瘀，兼顧健脾化痰、軟堅(jiān)散結(jié)、清熱解毒的功效。通過(guò)補(bǔ)肝腎，使肝腎之精血得以補(bǔ)充，肝體得養(yǎng)而柔和，疏泄氣機(jī)有序；健脾化痰可使氣血化生有源，并阻斷生痰之源，氣血運(yùn)行暢；結(jié)合軟堅(jiān)散結(jié)、清熱解毒，以及聯(lián)合抗病毒治療，可使內(nèi)積于肝的濁邪祛除。肝硬化的發(fā)生及進(jìn)展機(jī)制十分復(fù)雜，是多重因素共同作用的結(jié)果，其中炎癥與氧化應(yīng)激在肝硬化的發(fā)生發(fā)展中占有重要地位。炎癥與氧化應(yīng)激損傷的程度直接同肝硬化的病情進(jìn)展相關(guān)[4，5]。經(jīng)過(guò)臨床觀察，發(fā)現(xiàn)滋水清肝飲加減聯(lián)合TAF治療可能通過(guò)改善患者血清中的SOD、GSH―PX以清除氧自由基及抗氧化應(yīng)激，并降低脂質(zhì)過(guò)氧化的產(chǎn)物 MDA的產(chǎn)生，同時(shí)還能改善血清炎癥因子如TNF―α，IL―6和IL―2水平，從而減輕肝臟炎癥反應(yīng)，更好改善患者的肝功能、肝纖維化，提高臨床療效及延緩肝硬化的進(jìn)展，并隨訪48周觀察肝硬化失代償和肝細(xì)胞癌發(fā)生率為0%。滋水清肝飲其功效為“補(bǔ)腎柔肝、活血化瘀，兼顧健脾化痰、軟堅(jiān)散結(jié)、清熱解毒”之功效。其一:補(bǔ)腎柔肝，即養(yǎng)陰柔肝和滋水涵木，滋陰以養(yǎng)肝體，滋補(bǔ)腎水，以涵養(yǎng)肝木，使肝體柔和，涵養(yǎng)肝之陽(yáng)用，以防太過(guò)；肝硬化本為濕熱疫毒之邪稽留于肝，耗損肝臟之陰血，使肝體陰用陽(yáng)功能失調(diào)，肝體質(zhì)剛而不柔。因此，滋水涵木，以養(yǎng)肝體，散其內(nèi)積之癥瘕。其二:健脾化痰，健脾、益氣、燥濕化痰，脾胃為后天之本得以健運(yùn)，阻斷濕邪、痰濁內(nèi)生之源，氣血化生有源，氣血充盈，濡養(yǎng)肝腎，使肝體柔而不剛，肝臟陰血充盈，肝體得柔，肝用正常，癥瘕結(jié)節(jié)自消。其三:活血化瘀，清熱解毒。內(nèi)留之瘀血去，則脈絡(luò)通暢，氣血運(yùn)行通暢，肝體得養(yǎng)。肝硬化屬本虛標(biāo)實(shí)，治當(dāng)補(bǔ)腎柔肝，予以益氣健脾、活血化瘀、清熱解毒、軟肝散結(jié)之藥，使補(bǔ)而不壅、驅(qū)邪而不傷正。組方嚴(yán)謹(jǐn)、藥物配伍精當(dāng)。治療乙肝肝硬化患者臨床療效好，能夠抑制病毒復(fù)制，減少肝細(xì)胞壞死，減輕炎癥改善肝功能并能顯著改善乙肝肝硬化預(yù)后。