新生兒CRKP院內感染性肺炎的治療效果及危險因素分析

劉媛，劉增芳，賀兆平，宋彩虹

榆林市第二醫院新生兒科1、兒科2，陜西 榆林 719000

新生兒指出生日齡不滿28 d的嬰兒，由于肺泡發育不全、免疫系統尚未成熟，手術室及病房內衛生消毒不完善極易引發院內感染性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)[1]。隨生物科學技術發展，抗生素種類日益增多，廣譜抗生素可有效改善新生兒細菌感染性疾病療效，與此同時耐藥性增強問題更加普遍。肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae，KP)為新生兒肺炎常見致病菌，由于院內碳青霉烯類藥物應用較為多見，碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiella pneumonia，CRKP)已成為新生兒HAP常見致病菌[2]。CRKP具有多重耐藥性，研究表明其對頭孢類、青霉素等抗生素也具有較高耐藥性，這對臨床治療新生兒HAP用藥產生一定限制，故臨床獲CRKP感染的HAP患兒死亡率較高[3]。世界衛生組織在2017年將CRKP列為威脅最大、急需開展新藥研發的三類細菌之一[4]。我國細菌耐藥監測網在2018年公布數據顯示KP在臨床分離菌株中占比排名第二；碳青霉烯類藥物耐藥率從2005—2018年上升超過8.0倍[5]。目前有關CRKP耐藥機制研究不斷深入，但仍未研制出有效抗CRKP感染新藥，如不及時解決CRKP感染，很可能發展成為嚴重公共衛生事件。鑒于此，研究HAP患兒伴CRKP感染發生的危險因素可有效采取針對性措施規避感染風險。既往圍繞新生兒CRKP感染疾病危險因素研究較多，但針對HAP新生兒伴CRKP感染危險因素研究較少，故本研究將圍繞這一重點開展研究，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選擇2017年2月至2020年8月在榆林市第二醫院就診的92例分離出KP菌株的HAP患兒作為研究對象。納入標準：出生時間≤28 d；初次感染；患兒及產婦相關臨床資料完整；參照有關標準[6]確診為院內感染性肺炎，KP咽拭子培養陽性伴相應感染表現；患兒生命體征波動性小；研究獲患兒家屬同意。排除標準：病情危重；社區感染性肺炎；單純細菌定植；于外院感染轉診我院；伴先天性心臟病；伴其他炎癥或感染；臨床資料不全；患兒家屬不配合調查。根據藥敏性結果將患兒分為觀察組(CRKP)36例和對照組[碳青霉烯類敏感性肺炎克雷伯菌(carbapenem-sensitivetKlebsiella pneumonia，CSKP)]56例。觀察組中產婦年齡＜35歲27例、≥35歲9例；患兒性別：男性20例，女性16例；分娩方式：順產25例，剖宮產11例；早產8例，足月產28例；住院＜7 d 10例，≥7 d 26例；機械通氣＜5 d 8例，≥5 d 28例；伴置管史29例；伴碳青霉烯酶類用藥史26例。對照組中產婦年齡＜35歲36例，≥35歲20例；患兒性別：男性30例，女性26例；分娩方式：順產36例，剖宮產20例；早產7例，足月產49例；住院＜7 d 29例，≥7 d 27例；機械通氣＜5 d 26例，≥5 d 30例；伴置管史32例；伴碳青霉烯酶類用藥史16例。本研究獲得我院醫學倫理委員會批準同意。

1.2 藥敏性實驗 將咽拭子分離出的KP病株采用紙片擴散法(K-B法)進行藥敏試驗，包括氨芐西林、阿莫西林、頭孢哌酮、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、慶大霉素、妥布霉素、環丙沙星、左旋氧氟沙星、磺胺甲噁唑、米諾環素。對于出現亞胺培南和(或)美羅培南不敏感菌株，再采用E試驗條檢測其最小抑菌濃度(minimal inhibit concentration，MIC)，以亞胺培南或美羅培南MIC≥4.0μg/L為CRKP，MIC≤1μg/L為CSKP。質控菌株為KP ATCC 700603；K-B紙片、E試驗條以及質控菌株均來自于法國生物梅里埃公司。藥敏試驗、結果判斷及質量控制參照相關實驗室標準[7]。

1.3 治療方法 兩組患兒均接受常規經驗性治療，應用阿莫西林(香港澳美制藥廠，HC20160005)20.0～50.0 mg/(kg·d)抗感染，并予以吸氧、霧化排痰、調節內環境、保護臟器功能等對癥支持治療，注意保證患兒營養供給，對于出現呼吸急促、三凹征等危重癥狀患兒則予機械通氣輔助支持。待細菌培養及藥敏結果出來后及時更換敏感性抗菌藥物。

1.4 觀察指標 (1)記錄兩組患兒藥敏試驗結果；(2)記錄兩組患兒相關臨床資料，包括產婦年齡、新生兒性別、分娩方式、是否早產、住院時間、機械通氣時間、是否伴置管史及碳青霉烯酶類用藥史；(3)記錄兩組患兒臨床療效。

1.5 療效評定標準[8]治愈：指臨床癥狀及體征完全消失，感染性指標恢復正常，細菌培養陰性；顯效：指大部分臨床癥狀及體征消失，感染性指標部分恢復正常，細菌培養未完全陰性；無效：指用藥后臨床表現無好轉甚至加重。總有效率=(治愈+顯效)/總病例×100.00%。

1.6 統計學方法 應用SPSS18.0統計學軟件進行數據分析，計數資料用率表示，采用χ2檢驗，通過單因素分析初步得出CRKP院內感染性肺炎發病相關因素，將P＜0.05變量納入多因素Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒的藥敏性結果比較 觀察組和對照組患兒對米諾環素耐藥率最低，分別為2.78%、0，對β-內酰胺類抗生素(氨芐西林)耐藥率最高，分別為97.22%、80.36%；觀察組患兒對氨芐西林、阿莫西林、頭孢哌酮、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、慶大霉素、妥布霉素)、環丙沙星、左旋氧氟沙星耐藥率均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患兒的藥敏性比較

2.2 兩組患兒的臨床資料比較 觀察組患兒的住院≥7 d、機械通氣≥5 d、伴置管史(引流管、胃管等)比例、伴碳青霉烯酶類用藥史比例明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 影響CRKP院內感染肺炎的危險因素 選擇單因素中P＜0.05變量納入多因素回歸模型，結果顯示，住院≥7 d、機械通氣≥5 d、既往伴置管史、碳青霉烯酶類用藥史是促進CRKP院內感染肺炎發生的危險因子(P＜0.05)，見表3。

表2 兩組患兒的臨床資料比較[例(%)]

2.4 兩組患兒的治療效果比較 接受同等治療后，觀察組患兒的治療總有效率為72.22%，明顯低于對照組的89.29%，差異具有統計學意義(χ2=4.441，P=0.035＜0.05)，見表4。

表4 兩組患兒的治療效果比較(例)

3 討論

新生兒肺泡、免疫功能尚未完全成熟，抗生素、免疫抑制劑及激素應用不當會令病原菌感染風險增加，HAP為新生兒科常見感染性疾病。KP屬HAP常見致病菌之一，可引發肺以外多部位感染，如腸道、尿路等，嚴重者可引發敗血癥、感染性休克[9-10]。KP可產生碳青霉烯酶，隨碳青霉烯類抗生素在臨床上應用日益廣泛，CRKP隨之產生且耐藥率逐年增加[11]。鑒于CRKP多重耐藥，HAP患兒伴CRKP感染目前尚未研發出特效藥物，故臨床應重視疾病危險因素探索并及時采取針對性措施以防治其發生。

本研究結果顯示，兩組患兒對米諾環素耐藥率最低，對β-內酰胺類抗生素(氨芐西林)耐藥率最高；觀察組β-內酰胺類(氨芐西林、阿莫西林)、頭孢類(頭孢哌酮、頭孢吡肟)、碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南)、氨基糖苷類(慶大霉素、妥布霉素)、喹諾酮類(環丙沙星、左旋氧氟沙星)耐藥率均顯著高于對照組高，這與曹陽等[12]研究結果相似，可能原因是近年來β-內酰胺類抗生素廣譜且經濟，故出現嚴重濫用現象進而引起耐藥，CRKP為多重耐藥性菌，對多種抗生素呈高耐藥，故耐藥率較高[13]。單因素結果顯示觀察組住院≥7 d、機械通氣≥5 d、伴置管史(引流管、胃管等)比例、伴碳青霉烯酶類用藥史比例明顯高于對照組；多因素結果顯示住院≥7 d、機械通氣≥5 d、既往伴置管史、碳青霉烯酶類用藥史是促進CRKP院內感染肺炎發生的危險因子，這與譚莉等[14]和劉媛等[15]研究結果相似。新生兒免疫力低下，肺泡發育全，住院時間越久，呼吸系統對院內復雜病原體抵抗能力弱易患HAP，感染后應用抗生素較多，故住院≥7 d時，CRKP感染風險更高。另外，研究結果提示患兒機械通氣≥5 d、既往伴置管史更易患病。機械通氣時間延長，肺部感染患兒釋放病原菌較多令病房污染，患兒易感染應用大量抗生素產生耐藥[15]。機械通氣令氣道與外界環境相通，破壞黏膜、影響呼吸道內纖毛運動功能，導致痰液積聚，細菌易結合下呼吸道進而加劇感染、降低氣管黏膜保護屏障作用，臨床在機械通氣同時為預防此類情況發生常注入抗生素抗感染，令機體產生耐藥性，CRKP感染風險增加[16]。當因病情需要置管時，患兒常因這類侵入性操作應激反應較大、炎癥感染風險較高，機械性損傷令患兒黏膜等保護屏障損傷，防御力下降且導管內壁易滋生細菌，不易被抗生素清除可引起過度用藥進而易導致濫用耐藥抗生素，故更易發生CRKP感染[17]。同時，本研究表明碳青霉烯酶類用藥史會增加HAP患兒CRKP感染風險，KP分泌碳青霉烯酶，此類抗生素屬于靶向高效用藥，新生兒過度濫用會直接促進CRKP耐藥性增強，故CRKP感染風險較大。

本研究還發現接受同等治療后，觀察組總有效率明顯低于對照組，提示新生兒CRKP院內感染性肺炎預后相對較差，這與姚恩鳳等[18]研究結果相似，CRKP多重耐藥且可引起肺外多部位感染，故感染后治療難度大、因無特效藥可能導致細菌蔓延，影響HAP患兒轉歸，故療效較差。

綜上所述，感染CRKP的HAP患兒采用常規治療預后相對較差，誘發其感染的危險因素較多，住院時間、機械通氣時間、伴置管史及碳青霉烯酶類用藥史均是其感染的獨立危險因素。