恩替卡韋聯(lián)合干擾素治療慢性乙型病毒性肝炎的療效及對外周血T淋巴細胞亞群變化的影響*

謝竟全 張倩華 蔡 遐

廣東省中山市第二人民醫(yī)院肝病綜合科 528400

慢性乙型病毒性肝炎(HBV)是一種常見的肝臟慢性病，具有一定傳染性，早期以惡心、腹脹、乏力和肝區(qū)疼痛為表現(xiàn)，隨病情發(fā)展，還會出現(xiàn)肝纖維化以及脾臟腫大，甚至威脅患者生命安全[1]。目前臨床針對HBV多以藥物控制治療為主，包括核苷酸類似物和干擾素等，但臨床調(diào)查顯示[2]，單獨使用上述兩種藥物治療雖能夠達到一定效果，但無法達到臨床滿意程度。而近期，有學者將核苷酸類似物聯(lián)合干擾素用于HBV治療中并取得良好效果[3]。鑒于此，本次研究以恩替卡韋和干擾素作為代表藥物，對二者聯(lián)合治療HBV機制和效用展開分析，以此為臨床提供參考經(jīng)驗，內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年5月—2019年5月我院收治的57例HBV患者的臨床資料。將患者按治療方法不同分為兩組。對照組26例，男25例，女1例；年齡24～58歲，平均年齡(43.16±2.09)歲；病程5個月～6年，平均病程(3.24±0.29)年；疾病分期：輕度14例，中度10例，重度2例。觀察組31例，男30例，女1例；年齡26～59歲，平均年齡(43.45±2.13)歲；病程4個月～6年，平均病程(3.21±0.31)年；疾病分期：輕度16例，中度12例，重度3例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，有可比性。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：符合《慢性乙型肝炎防治指南》中關(guān)于HBV相關(guān)診斷標準；首次接受抗病毒治療；自主表達能力清晰；短期未接受抗凝及核苷酸類似物治療；患者及家屬知情并簽署同意書。(2)排除標準：合并免疫系統(tǒng)障礙或凝血功能障礙；藥物性肝損傷或慢性血吸蟲病等；合并惡性腫瘤及其他重大器質(zhì)性損傷等；合并抑郁、精神分裂癥等嚴重精神疾病者；溝通障礙且主訴不完整者；合并嚴重心腦血管疾病者；資料缺失或中途轉(zhuǎn)院者。

1.3 方法 對照組單純使用恩替卡韋治療，即口服恩替卡韋片(國藥準字H20052237，中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.5mg×7片)0.5mg/次，1次/d，以12周為1個療程。觀察組在上述基礎上聯(lián)合使用干擾素治療，方法為：取聚乙二醇干擾素α-2b注射液(注冊證號S20090031，愛爾蘭先靈葆雅公司生產(chǎn)，規(guī)格50μg/瓶)皮下注射40～50μg/次，2次/周，連續(xù)用藥4周后更改用藥時間為1次/周，以12周為1個療程。兩組均連續(xù)治療4個療程。

1.4 觀察指標 (1)于患者治療前后取其空腹靜脈末梢血5ml，以離心機血清分離(1 500r/min，15min)，取上清液留置抗凝管，采用全自動生化分析儀對兩組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和總膽紅素(TBIL)水平進行測定。采用流式細胞儀對兩組T淋巴細胞亞群水平進行測定，包括CD4+、CD8+和CD4+/CD8+。(2)于治療4周、12周、24周、48周后采用酶聯(lián)免疫吸附實驗對兩組HBV標志物進行測定，同時使用核酸擴增儀對兩組HBV-DNA進行測定，并統(tǒng)計其轉(zhuǎn)陰率。(3)觀察兩組療效變化，評定標準為：療程結(jié)束后ALT恢復且HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰，癥狀改善表示顯效；ALT水平較治療前下降≥50%且HBV-DNA、HBeAg有1項轉(zhuǎn)陰表示好轉(zhuǎn)；若上述指標均無變化或患者癥狀持續(xù)加重則表示無效。(4)記錄兩組用藥后不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能比較 治療前兩組ALT、AST和TBIL水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組ALT、AST較治療前顯著降低，且觀察組下降幅度大于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組肝功能比較

2.2 兩組T細胞亞群水平比較 兩組治療前T細胞亞群水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平較治療前顯著提升，且觀察組高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組T細胞亞群水平比較

2.3 兩組血清指標轉(zhuǎn)陰率比較 觀察組治療4周、12周、24周、48周的HBeAg轉(zhuǎn)陰率和治療12周、24周、48周的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血清指標轉(zhuǎn)陰率比較[n(%)]

2.4 兩組療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組(χ2=4.457，P=0.035<0.05)，見表4。

表4 兩組療效比較[n(%)]

2.5 兩組不良反應發(fā)生情況比較 兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.012，P=0.314>0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

HBV是一種常見病和多發(fā)病，據(jù)調(diào)查統(tǒng)計，全球HBV感染者約2.9億，且中國患者占比約30%。HBV病毒具有較高的傳播性，可通過血、血液制品、母嬰以及性接觸等傳播，而HBV惡化的關(guān)鍵在于病毒復制和肝炎活動。為此，加強早期抗病毒治療對于改善HBV感染者轉(zhuǎn)歸有重要意義。目前，我國HBV感染主要以C型和B型為主，當病毒侵襲肝組織細胞后，會形成共價閉合環(huán)狀DNA，而其DNA半衰期極長，很難清除。而組織病理學發(fā)現(xiàn)[4]，在HBV免疫耐受期，肝臟組織僅存在部分炎癥損傷且無明顯纖維組織增生，而隨病情發(fā)展，部分患者可出現(xiàn)肝癌、失代償肝硬化和肝纖維化等。而上述病理性改變的發(fā)生和病毒誘導相關(guān)，特別是當機體T細胞水平降低時其改變最為明顯。

本次研究將恩替卡韋聯(lián)合干擾素用于HBV治療中取得良好效果。分析二者肝功能變化可知，治療后兩組ALT、AST較治療前顯著降低，且觀察組下降幅度大于對照組，提示恩替卡韋單藥治療能夠取得一定效果，但總體療效程度相較于聯(lián)合用藥明顯不足。此外，本次研究還發(fā)現(xiàn)，通過聯(lián)合用藥方案治療，患者CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平顯著提升。由此可見，聯(lián)合恩替卡韋和干擾素可以極大地提高機體免疫功能，該結(jié)果和聶尚燕等[5]的研究結(jié)果一致。對其原因進行分析發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋屬于核苷酸類似物之一，其作用機制主要在于特異性作用HBV反轉(zhuǎn)錄酶，抑制病毒復制。但恩替卡韋無法完全的清除機體干細胞中的共價閉合環(huán)狀DNA，進而導致其作用效果有限[6]。而聚乙二醇干擾素α-2b屬于廣譜抗病毒藥，其作用機制是通過誘導抗病毒蛋白的產(chǎn)生，增加自然殺傷細胞(NK細胞)、巨噬細胞和T淋巴細胞的活力及增加細胞因子或趨化因子的產(chǎn)生而增強機體的抗病毒能力可清除病毒感染的肝細胞，增加HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及HBsAg清除率[7]。國外學者對干擾素治療HBV做一個調(diào)查顯示[8]，干擾素在治療HBV過程中可以有效恢復和重建T淋巴細胞，進而為機體恢復免疫功能打下基礎。分析二者血清指標轉(zhuǎn)陰情況發(fā)現(xiàn)，觀察組治療4周、12周、24周、48周的HBeAg轉(zhuǎn)陰率和治療12周、24周、48周的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對照組，提示聯(lián)合用藥方案可以更好地促進HBV-DNA細胞修復。既往王洪旗等人[9]在研究中發(fā)現(xiàn)，治療3個月、6個月和12個月恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2b治療的HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率分別為45.0%、80.0%、90.0%，顯著高于單用聚乙二醇干擾α-2b治療的17.5%、45.0%、55.0%。而治療后6個月、12個月HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為52.5%、72.5%，明顯高于單用聚乙二醇干擾α-2b治療的30.0%、50.0%。其結(jié)果和本次調(diào)查結(jié)果基本相符，進一步證實聯(lián)合用藥方案價值較高。聚乙二醇干擾素在HBV中一方面可以通過作用細胞膜受體激活信號通路，并利用級聯(lián)反應誘導蛋白酶身長抗病毒蛋白，作用于乙肝病毒核心顆粒，進而達到降低HBV的mDNA。而另一方面，聚乙二醇干擾素可以增強Th1細胞免疫功能抑制肝細胞內(nèi)HBV復制增殖[10]。二者聯(lián)合用藥則能夠利用核苷類似物減少HBV復制以及降低HBV-DNA載量，恢復免疫T淋巴細胞重建，進而為聚乙二醇干擾素的免疫功能調(diào)節(jié)提供條件。此外，序貫聯(lián)合治療可以明顯地提高機體對HBV病毒的免疫清除能力，增加臨床治愈率，還能減少核苷類似物長期使用而導致的耐藥及副作用問題。本次結(jié)果中，觀察組總有效率高于對照組，且不良反應發(fā)生率僅為12.90%，進一步證實上述調(diào)查結(jié)果。

綜上所述，在HBV治療中采用恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素治療效果顯著且安全性高，值得推廣應用。