他汀類藥物治療抑郁癥的療效及安全性的Meta分析

葉芬 燕銀枝 戚敏恒 鄭偉

抑郁癥(major depression disorder,MDD)是一種病因和發病機制不明的精神障礙,其發生可能與神經遞質分泌減少、神經細細的凋亡、炎癥反應、腸道菌群失調等多種因素有關。單胺神經遞質假說曾在抑郁癥發病機制有里程碑意義,并以此為基礎研發出多種經典抗抑郁藥,但是這些藥只對60%患者有效［1］,需要開發新的更有效的藥物。他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(Hydroxymethylglutaryl-CoA,HMGCoA)還原酶抑制劑,除了有效的降脂、抗炎、抗氧化、穩定斑塊、神經保護作用外,近年研究表明他汀類藥物還能改善情緒、降低罹患MDD 的風險,有動物研究［2,3］證明他汀類可以通過N-甲基-D-天冬氨酸受體的抑制作用治療MDD。為了能更好的了解他汀類藥物對MDD 的臨床應用,本文檢索他汀類藥物對MDD 的RCTs 研究分析其有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 檢索策略 以“Depressive”、“Depression”、“Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors simvastatin”、“statin”、“rosuvastatin”、“HMG-CoA”、“lovastatin”、“fluvasastatin”、“randomized controlled trail”等為英文關鍵詞,以“抑郁”、“他汀”、“隨機對照”等為中文關鍵詞分別通過PubMed、Embase、Cochrane、知網、萬方數據庫,檢索至2020 年9 月30 日截止。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準：①研究類型：RCTs；②研究對象：通過精神障礙診斷和統計手冊(DSM),國際疾病分類(ICD-10),中國精神疾病分類方案與診斷標準(CCMD-3)診斷為MDD 的患者；③干預措施：實驗組為他汀類藥物,對照組為空白對照或安慰劑；④結局指標：主要結局指標：漢密爾頓抑郁量表(HDRS-17/21)的分數變化；次要結局指標：不良反應發生率。

1.2.2 排除標準：①非RCTs；②無法獲得全文或提取數據的文獻；③動物試驗。

1.3 文獻刪選和數據提取 由2 名研究者獨立完成文獻的初步篩選,根據納入標準篩選全文,進行數據提取,交叉核對,如遇意見不統一則與第3 位研究者協商確定。數據提取包括：作者、題目、發表年份、干預措施、樣本量及基本特征、結局指標等相關資料。

1.4 質量評估 采用Cochrane 風險評估工具對納入的RCTs 進行質量評估,評價的項目有：①隨機序列的產生；②分配隱藏；③是否采用盲法；④研究結局的盲目評價；⑤結局數據的完整性；⑥選擇性報告研究結果；⑦有無其他偏倚。每條根據“低風險”、“高風險”、“不清楚”評估。

1.5 統計學方法 采用revman5.3 軟件進行數據分析。SMD 為劑量資料的效應指標,給出點估計值和95%(CI)。研究結果的異質性用χ2檢驗(檢驗水準為α=0.05),結合I2定量判斷異質性的大小。若I2<50%說明異質性小,采用固定效應模型；若I2≥50%,分析異質性來源,在排除明顯臨床影響后,采用隨機效應模型。明顯的臨床異質性采用亞組分析或者敏感性分析的來處理,或進行描述性統計。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及基本特征 上述數據庫中初步檢索到637 篇文獻,通過閱讀題目和摘要以及全文,依據納入標準和排除標準,最終獲得符合標準的5 篇文章,共288 例患者,篩選流程圖見圖1,文獻基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的質量評估結果 根據風險偏倚評估對納入的5 篇文獻進行質量評估。見表2。

表2 納入研究的偏倚風險評估

2.3 結局指標

2.3.1 他汀類藥物對MDD 的療效 納入的5 項RCTs中共包括288 例患者,其中實驗組(他汀類)144 例患者,對照組(安慰劑或空白對照)144 例患者,如圖2 森林圖所示,研究結果的異質性(P=0.56,I2=0%),采用固定效應模型分析。分析結果顯示,與對照組HDRS 分數在治療后明顯下降,差異有統計學意義［SMD=-0.76,95%CI=(-1.00,-0.52),P<0.001)］。

圖2 他汀類藥物治療后HDRS 分數變化情況

2.3.2 安全性 5 篇納入文獻有3 個RCTs 報告了血脂水平的變化,實驗組膽固醇和甘油三酯下降明顯,較對照組有統計學差異。4 個RCTs 報告了服用他汀類藥物后的不良反應,1 個RCT 未報告相關的不良反應。研究顯示組間不良反應差異率無統計學意義(P>0.05)。胃腸道不良反應常發生,常見的不良反應為惡心、食欲下降、腹痛。

3 討論

本系統評價納入的5 個RCTs 共288 例患者,均為重性MDD 患者,Meta 分析結果顯示他汀類藥物作為抗抑郁藥的增效治療,與安慰劑相比,在6～12 周的隨訪中,HDRS 評分下降明顯,MDD 改善顯著。本研究顯示他汀類藥物對MDD 狀的改善隨時間漸進,隨訪 2～3 周左右可見,實驗組HDRS 分數基本與治療前變化不大、與安慰劑組差異不明顯,說明他汀類藥物雖然對緩解MDD 狀有效,不能達到快速抗抑郁的作用,與羅震宇［7］結果一致。

他汀類抗抑郁的作用機制尚存爭議。初期的研 究［7］認為他汀類藥物通過降低心血管風險,從而使患者的生活質量提高,進而緩解MDD 狀。近年來,他汀類藥物治療卒中后抑郁(PSD)也有報道［9］：他汀類藥物存在穩定斑塊、改善梗死區供血,抑制局部功能細胞凋亡,從而改善5-羥色胺和去甲腎上腺素神經元通路,使局部遞質水平回升；高膽固醇水平可增加MDD發生的風險,他汀類藥物可通過降低膽固醇水平從而抑制MDD 的發生。不同他汀類藥物改善抑郁的效果存在爭議。本研究中3 個RCTs,采取阿托伐他汀治療,均能有效緩解抑郁,并且有研究［10］指出阿托伐他汀預防抑郁效果20 mg 優于10 mg。但是由于本次研究個數偏少,無法根據不同他汀類藥物進行亞組分析,比較療效的差異性,有待進一步研究。

本研究中他汀類藥物作為輔助治療抑郁的隨訪時間都不長,無法評估他汀類藥物的長期療效。并且每個RCT 樣本量均不大,漏斗圖可見存在潛在發表偏倚,需要更多高質量大樣本的RCTs 研究來指導臨床實踐。