用最好的“武器”進行藥物研發

祝傳海

關于核磁共振，人們印象中使用最多的地方是醫院。醫療磁共振成像已經成為人體內各類系統的獨立影像手段：腦神經系統、心血管系統獨特的三維影像采集，方便快捷、圖像清晰。很顯然，核磁共振在研究疾病、生物大分子等結構和功能中發揮著不小的作用，是人類探索結構生物學的有力武器。

事實上，從20世紀50年代至今，核磁共振領域的科學家已經獲得了5次諾貝爾獎，分別代表了核磁共振發展的三個階段：第一個階段是核磁共振波譜原理與方法的發明時期，該領域的科學家獲得了兩次諾貝爾物理學獎;第二個階段是核磁共振在化學學科中的廣泛應用，被大多數的化學家所掌握和認可，并獲得了兩次諾貝爾化學獎;第三個階段是核磁共振在生物學和醫學中的廣泛應用，使其成為醫學界一種無損的影像診斷工具，在2003年，核磁共振再一次獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

從物理原理、技術方法的建立，到化學、生物學、醫學的應用研究，核磁共振的學科跨度越來越大，但科學家創新的步伐從未停止過。在這背后是無數科學家不懈努力的結果，北京大學藥學院研究員宇文泰然也是其中的一員。目前，他利用核磁共振等實驗和計算方法，對蛋白質等生物大分子的結構，以及微觀動態性質展開研究，期待能為相關疾病的藥物開發做出自己的貢獻。

結構

什么是生物學的“結構”？通俗來說，不同的組裝序列會帶來不一樣的結構，畢竟變形金剛和普通機器人就是不同的結構。然而在生物學中，這個結構遠比變形金剛更復雜、更變化多端。著名的結構生物學家施一公是這樣解釋的：“結構生物學是研究生命科學的結構，研究生命科學中的最后一個組成單位，是打開蛋白質和生物大分子的結構之門。”

這似乎也是宇文泰然選擇結構生物學的初衷。宇文泰然在北京大學的4年本科學習，讀的是生命科學專業，但比起動植物這樣的宏觀生物，微觀的生物大分子研究更能吸引他的目光。2008年，宇文泰然本科畢業，他決定前往美國普渡大學攻讀博士學位，繼續追逐自己對生物大分子研究的夢想。

“在普渡大學的第一年，研究生需要在幾個實驗室進行輪轉，了解不同的研究方向。”宇文泰然去了4個不同的實驗室，最后他選擇了使用核磁共振方法研究生物大分子結構和微觀動態性質的科研方向。在他看來，結構決定了生物大分子的功能，所以解析高分辨率結構是理解生物大分子工作機理最有力的工具。掌握核磁共振技術，是研究生物大分子最好的辦法之一。

但其實，宇文泰然在去美國之前對核磁共振領域并沒有多少了解，一切于他而言，都是從零開始。“我在普渡大學的導師是一名俄羅斯人，在核磁理論基礎方面有很深的造詣。”俄羅斯導師開了兩門和核磁共振有關的理論課，宇文泰然一節課都沒有落下，聽完了整個學期的課程，他慢慢對核磁共振領域有了初步的了解。

“因為核磁脈沖序列是所有核磁實驗的基礎，如果要研究一個蛋白質的性質，首先需要有寫好的脈沖序列才能夠做實驗。”一個核磁共振的儀器如果只是放在那里，是不會幫助研究人員分析出蛋白質內部結構的，要有寫好的核磁脈沖序列才能夠讓儀器按照人們的想法進行分析。

就這樣，宇文泰然開始了主攻核磁脈沖序列開發的研究。在普渡大學的6年時間里，他開發了用于研究天然無序蛋白（intrinsically disordered proteins）的幾類核磁共振實驗方法。無序蛋白，指的是那些沒有穩定三維結構的蛋白質。因為沒有絕對穩定的構象，此類蛋白經常參與調控細胞內各組分的相互作用，例如參與DNA的轉錄等。然而，它們的錯誤表達也可能會導致細胞的變化，引起癌癥等嚴重的疾病。宇文泰然在博士期間開發出的基于15N探針的質子去耦CPMG實驗（proton-decoupled CPMG）極大地提高了對于天然無序蛋白15N探針位點橫向弛豫速率測量的準確度，從而對此類蛋白皮秒至納秒時間尺度分子動力學性質的了解有了明顯改善。宇文泰然通過核磁共振實驗方法了解天然無序蛋白的結構性質，可以為研究相關藥物、治療相關疾病提供新的思路。

發現

2014年，宇文泰然順利博士畢業，一年后他前往加拿大多倫多大學生物化學系從事博士后工作。

在多倫多大學的4年時間里，宇文泰然繼續圍繞核磁共振實驗方法的開發做了很多工作。在這里，對他影響最深的是他的博士后導師。“他總是能和我們一起討論，數據應該怎么分析，實驗應該怎么設計，論文應該怎么寫，給出過許多具體的建議。”導師的盡心盡力讓宇文泰然覺得如果自己以后做了老師，也應該是這個樣子。

2019年12月，宇文泰然回國，父母對他的牽掛，讓他選擇回到自己的母校——北京大學，成為藥學院的一名教師。

“回國之前，我主要做的是核磁實驗方法的開發，回國后我想盡量多做一些核磁共振在藥物開發方面的應用研究。”為此，宇文泰然選擇生物大分子別構調節效應機制的研究作為自己目前的主要研究方向。

“生物大分子發揮自己的活性作用，一般都有相應的活性位點，這個位點可以起到特定的催化作用。”科研人員發現，很多生物大分子具有一種別構調節效應，他們設計出的小分子結合到生物大分子上可以直接影響生物大分子活性，但是其結合位點并非位于活性位點，而是在另外的某個位置。這個位點可能離活性位點很遠，也可能很近，但只要小分子結合上去，就能夠影響生物大分子的活性，從而發揮一定的作用。

“如果能夠基于此類小分子開發出藥物，它實際上會比直接結合到活性位點的藥物具有更多的優勢。”宇文泰然解釋道，這樣的藥物產生的抗藥性會更少，并且具有更好的選擇性。“選擇性更好是指，對蛋白質這樣的生物大分子來說，它們往往是一個家族，如果只想影響其中的某一個成員，這種基于別構調節效應的小分子往往是更好的選擇。”

但現在生物大分子別構調節研究的難點是，研究人員很難確定別構調節位點究竟在哪里。“如果說別構調節位點和活性位點之間是存在著某種聯系的，那我可不可以用核磁共振實驗方法來研究？”宇文泰然的猜想是，核磁共振方法可以用于檢測分子內部的動態性質，即分子各個部位都有哪些特定的運動方式，進而能夠找到別構調節位點和活性位點之間存在的關聯，這對基于別構調節位點的藥物設計會帶來很重要的幫助。

除此之外，做天然無序蛋白相關的藥物開發研究是宇文泰然的另一個研究方向。“核磁共振實驗方法相比于其他很多實驗方法，是更適合研究無序蛋白的，可以獲得關于無序蛋白很多方面的信息。”

現在比較有名的阿爾茨海默病和帕金森病，導致它們產生的病變蛋白——β-淀粉樣蛋白和α-synuclein都是無序蛋白。由此可見無序蛋白作為藥物開發的應用價值是很大的，這也是宇文泰然選擇無序蛋白作為研究對象的重要原因。

如今，距離宇文泰然回國一年多的時間，招收學生和建立實驗室也才剛剛步入軌道，他還有很多的研究尚未真正展開。但多年來的學習和研究經歷讓宇文泰然非常清楚，對于結構生物學來說，最重要的是理解生命，做出生物學發現。因此，面對如此眾多的生物未解之謎，科學技術手段的進步和應用都是離未知更近一步的契機。對宇文泰然而言，如何把核磁共振技術更好地應用到生物學發現和藥物開發中，去探索更有價值的事物，就是他最大的樂趣。