構筑中醫藥抗癌研究的橋梁

衛婷婷 戶萬

中醫藥這一中華文明的偉大瑰寶，為人類健康文明發展貢獻了巨大的力量，在疾病預防、治療、康復中有其獨特的優勢，尤其是新冠肺炎疫情期間，中醫藥的獨特優勢更是發揮得淋漓盡致。

2020年5月30日，中央電視臺國際臺與澳門科技大學聯合舉辦了一場題為“Chinese Medicine onto World Science”（中醫藥登上世界科學舞臺）的線上研討會，澳門科技大學中藥質量研究國家重點實驗室副教授及助理主任梁麗嫻受邀作“中醫藥抗疫”英文演講。在研討會中，她介紹了新冠肺炎病毒COVID-19和中醫的治療機制，并向社會介紹中醫藥抗疫科學原理及研究。

多年來，梁麗嫻主要從事腫瘤組學、靶向分子探索研究，以及中藥在癌癥中的作用及分子機制研究。其因在中醫藥抗癌研究方面的建樹，入圍了2020年青年岐黃學者支持項目人選。與此同時，她還發表SCI論文117余篇，總影響因子超過660。

可以說，生長于香港、就職于澳門的梁麗嫻，用十余年的研究構筑了一座中醫藥抗癌研究的橋梁;而她自己，也正是詮釋港澳地區在中醫藥與現代醫學分子機制研究相結合領域獨特優勢的一位典型代表。

醉心科研：

從生物分子到妙手岐黃

1998年，“學霸”梁麗嫻考入香港中文大學，選擇了分子生物技術專業。

其實，中學時代的梁麗嫻就對化學學科有著濃厚的興趣，在天賦和努力的加持下，她連續幾年取得化學科全年級第一名的成績。到了高中，梁麗嫻又對生物里的DNA產生了濃厚的興趣。“那個年代都說21世紀是基因分子工程的年代，是生物科技的世紀。剛好我聽到這個口號，對化學與生物也很有興趣，又很喜歡做研究，所以本科的時候就選擇了這個專業，希望將來做個科學家。”梁麗嫻笑道。

真正的科研啟蒙是在本科畢業那一年。當時，香港中文大學畢業年有研究實習的課程。梁麗嫻說：“我比較幸運可以跟著香港中文大學生物系的辛世文院士學習，他是我科研的啟蒙老師。當時學了很多，比如基因克隆。我覺得最大的影響是我掌握了科研的思路，從提出一個科學問題，到建立一個實驗的模式，做一個研究的思路，乃至技術路線和怎么設計好一個科研實驗，怎么去做驗證，最后給出一個比較好的結論。”

2001年，梁麗嫻在香港中文大學分子生物技術學系獲得學士學位，2003年及2006年又分別在該校生物化學系和醫學院生理系獲得碩士和博士學位。此后，梁麗嫻又到香港大學李嘉誠醫學院病理學系和香港浸會大學中醫藥學院從事關于肺癌的博士后研究工作。

細數她的學業生涯，8年的本、碩、博學習，4年的博士后培訓，可以說她經歷了從分子到生物，再從生理到病理到藥的一個完整的學習過程。用梁麗嫻自己的話說是囊括了“從細胞到怎么生病，然后再怎么去治療的系統性的科學的體系”。

2006—2011年，梁麗嫻在香港大學和香港浸會大學從事博士后工作，導師劉良院士對她的影響非常大。“我在中醫中藥方面的學習基礎沒有那么強，但是他非常支持我們做科研的交叉學科，他說不同領域的人都有一些共同點，如果你能把這些共同點聯系起來，你就會做得更好。而且他非常勤勞，我們以前開科研會議，他可以一篇文章改十幾遍還不停地給意見反復修改。他是非常值得我尊敬的一個人。”

在攻讀博士學位和做博后研究期間，梁麗嫻發表了多篇有關肺癌標靶治療、混合治療，以及致肺癌基因研究的論文。此后，她一直致力于肺癌靶標及其作用機制研究，研究成果發表在Nature（Outlook）、Sciene、Gut、JAMA Oncology、Briefing in Bioinformatics、Antioxidants and Redox Signaling等國際知名刊物上。此外，她還擁有國際專利12項。

澳門十年：

“研究者的天堂”

2011年，澳門科技大學邀請劉良院士做中藥質量研究國家重點實驗室主任。“劉良院士問我們有沒有興趣跟他去澳門。考慮到國家重點實驗室是一個非常好的科研平臺，所以那時候我們整個團隊12個同事一起從香港跟著他到了澳門，一待就是10年。”梁麗嫻回顧道。

澳門科技大學是澳門規模最大的綜合型大學。澳門科技大學中藥質量研究國家重點實驗室擁有一系列先進、精良、高端的實驗儀器設備和系統，包括各類液相/質譜和氣相/質譜聯用儀20多臺，以及一系列進行整體動物-細胞-分子水平的藥物生物活性評價研究所需的最高端的化學分析和系統生物學組學技術研究設備。

對于科研工作來說，澳門是一個非常好的地方。因為這里是中西方文化交融的地方，大家的思想都比較開放，有國際的視野。“我們在澳門的國家重點實驗室，每年的經費都非常充足，這里也給了我們很多的科研便利，包括添置很多先進的儀器設備。此外，澳門科技發展基金給我們年輕教授的科研支持也非常多。可以說，這里就是一個研究者的天堂！”梁麗嫻表示，澳門科技大學為他們提供了參加學術活動、激發新想法和實踐理想的良好平臺。正是因為學校擁有現代的教學設施、高端的實驗室設備和前沿的管理方案，從而為研究人員提供了強而有力的支援，孕育了大量的人才和研究成果。

在澳門科技大學，梁麗嫻的研究工作主要關于中醫藥抗癌及抗炎的分子機理研究，以及利用組學技術平臺進行中藥開發。另一研究方向則為中藥聯合治療及中藥多靶點特性對抗癌及抗炎藥物創新發現的研究。

經過10年的發展，她所帶領的團隊也由最初的3人發展為現在的22人。時至今日，每每想起一步一個腳印慢慢建起來的團隊，梁麗嫻還會感觸良多。而學生對這份工作的熱愛，也不斷感動著她、激勵著她。“我們有個微信小群，名字叫肺癌殺手小隊，是我的學生起的。我覺得他們都非常喜愛自己的工作。平常學生很用功也很辛苦，但在初心的推動下，他們也很享受自己的工作。不管多辛苦，大家都一條心地去完成一個目標計劃，我挺感動的。”

十余年來，梁麗嫻主持國家科學技術部、國家自然科學基金海外及港澳學者合作研究基金、澳門科學技術發展基金等共10項，資助額合共36942270澳門元及180000人民幣（共計約4000萬人民幣）;榮獲2014年、2018年高等學校科學研究優秀成果獎自然科學獎一等獎（排名第五），2014年澳門科學技術獎-自然科學獎二等獎（排名第四）。

如今，除了發表文章之外，梁麗嫻還希望能開發出越來越多的好產品，應用到臨床，治好病人的病或者降低病人的痛苦，做一些能落地的研究……梁麗嫻坦言，這些是她未來想做的事兒。

中醫藥抗癌：

從基礎研究到產業化落地

肺癌是世界范圍內發病率最高的腫瘤：每年有130萬以上的新增病例;死亡率居癌癥之首，死亡病例占腫瘤總死亡病例的1/4;5年生存率低于20%;非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%以上。

目前肺癌靶向治療在臨床中發揮了重要作用，為患者延長了生命周期，改善了生存質量，但由于大部分患者在治療8個月至16個月后發生耐藥從而導致疾病惡化，迫使患者換藥，加重經濟負擔。

為此，梁麗嫻開啟了“單一靶向治療到整體治療”的相關研究，并分別從“黃連素對肺癌代謝的影響”“白藜蘆醇對肺癌細胞凋亡及自噬等影響”“血根堿可以精確殺傷靶向治療藥物耐藥細胞”等方面，圍繞傳統中藥精準靶向治療肺癌做了深入研究。

事實上，從2010年起，梁麗嫻就已經開始集中做肺癌方面的研究。她提出了中藥整體網絡調控糖脂代謝及氧化還原態，克服肺癌耐藥的研究新思路;證實糖脂代謝及氧化還原態酶是抗肺癌藥物研究的新靶點;闡明氧化還原態失調與肺癌發生的相關性，為從中藥發現新活性成分提供了依據。

過去10年間，梁麗嫻圍繞肺癌相關領域主要有3個學術層次的研究。

首先是在肺癌相關研究中，她曾以第一作者提出新觀點——多靶點中藥網絡藥物研發的新策略。率先提出結合系統生物學及計算生物學，進行網絡藥物研發，闡明中藥網絡調節多靶點的作用機理。并提出建立適合中醫整體性辨證治療的研究方法及個體化隨機對照臨床試驗（PPRCT）新模式。隨后，她又以通訊作者提出新觀點——治療癌癥的新策略，即消除腫瘤耐藥異常土壤。“腫瘤糖脂代謝、氧化還原態、腸道菌群及免疫調節失衡等導致耐藥機理，從中藥中發現消除異常土壤的成分，有助于突破對中醫藥防治腫瘤的認知。”

在靶向糖脂代謝和氧化還原抗肺癌耐藥方面，梁麗嫻通過研究發現多個活性成分和逆轉耐藥新靶點。此外，她還發現小檗堿調控脂肪代謝，逆轉EGFR抑制劑耐藥，闡明小檗堿清熱解毒基于調節腫瘤脂肪代謝的科學內涵。“我們知道細胞本身有很多不同的代謝，包括人體糖代謝、脂肪代謝、氨基酸代謝等。過去發現中藥黃連可以有效降低肺癌細胞的膽固醇，促進膽固醇的外排。通過調節脂肪代謝，誘導突變EGFR降解，選擇性地抑制肺癌細胞的生長。”梁麗嫻解釋。

第二個層次是在澳門科學技術發展基金支持下，梁麗嫻通過研究發現——中藥博落回誘導NOX氧化酶，特異性降解EGFR蛋白激酶，逆轉肺癌耐藥。

“有種成分叫博落回，我們發現這種中藥成分能有效提高癌細胞里面的活性氧（ROS）。如果把細胞氧化掉，癌細胞就會死掉，那么通過研究，我們首次發現博落回可以把癌細胞里面的活性氧提高，然后導致致癌蛋白降解，從而有一個非常好的抗癌作用。”文章發表后，得到很好的引用。

上述兩個層次的研究，都令梁麗嫻收獲了頗豐的學術成果，發表了一系列含金量極高的論文。而第三個層次的研究，則不只是發表論文了，梁麗嫻還致力于開發產業化落地的產品，以及應用在臨床上的藥物。

在靶向腫瘤免疫及腸道菌群，克服腫瘤免疫耐藥等方面，梁麗嫻做了諸多研究。她首次發現全新腫瘤免疫檢查點MUC1-C/PD-L1軸，發現中藥吳茱萸堿下調MUC1-C，提高CD8T細胞和抑制肺癌;通過前沿三代測序技術，首次發現人參多糖顯著改變腸道菌群和犬尿氨酸/色氨酸的比值，克服PD1/PDL1免疫治療耐藥。

通過研究，梁麗嫻還發現，如果能跟免疫治療共同給藥的話，病人療效會提高很多。為此，她和團隊發布了全球首個有關人參重塑PD1無應答患者腸道菌群功能，克服耐藥的臨床前研究報告，成果發表在著名期刊Gut上。通過研發，團隊已在澳門成功注冊了用于增強PD1抗體治療非小細胞肺癌的產品“健參寶”。如今，該藥品已經取得臨床測試批文，獲批準銷售和使用。

“‘健參寶是一個最近能落地的調節腸道菌群的產品。現在病人已經在用，初步觀察效果還挺不錯。”梁麗嫻介紹，最近還有一個產品就是從中藥山小橘以電腦模擬技術研發出抗KRAS腫瘤中藥新藥：“我們應用電腦模擬技術分析了中藥中130萬個化合物，從中找到一個有效成分——化學結構修飾山小橘活性成分，發現其能抑制KRAS-PDEδ相互作用的抗癌小分子。最近已經有基金投入，準備把它作為一類新藥去開發。”

可以說，從基礎研究到臨床，再到產業，梁麗嫻走了一條艱難卻十分重要的路。“發表文章我們只需要說清楚這個藥的機理是什么，產業化就要好好考慮另外一些事情。一個藥物你想把它變成一個產品，首先就要考慮這個藥物能否投放生產，它生產的成本如何，還有生產出來的藥品價格是否能被大眾接受。而這些在文章里面是未能顯現的。”

如今，發揮民族特色，推動中醫藥高質量發展，成為增進人民健康福祉的重要舉措。梁麗嫻和團隊在開展中醫藥創新的同時，也十分注重中醫藥的文化傳承，借助現代科學的力量加強外界對中醫文化的認知程度。“用通俗的語言、用英語把中醫很深奧的概念，以能聽得懂、能看得明白的方式表達出來，我覺得這個是很重要的。”梁麗嫻說，未來，她還將和團隊致力于開發更多能應用于臨床的新藥，以實現為患者減輕痛苦的初衷。