無(wú)過(guò)渡金屬催化芐位碳-氫鍵直接酯化的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)研究

付興麗，馮杰

（1.廣西工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，南寧530001；2.廣西壯族自治區(qū)計(jì)量檢測(cè)研究院，南寧530007）

0 引言

有機(jī)合成化學(xué)的重要任務(wù)之一是要以更簡(jiǎn)單、更綠色、更有效的方式構(gòu)筑C-C、C-N、CO、C-S、C-P等化學(xué)鍵。自1901年Ullmann反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，眾多偶聯(lián)反應(yīng)被研究并應(yīng)用于各類含有功能化學(xué)鍵的有機(jī)化合物的合成中，取得了巨大的成就[1]。偶聯(lián)反應(yīng)根據(jù)離去基團(tuán)性質(zhì)的不同可分為兩類，即親核試劑與親電試劑之間的偶聯(lián)反應(yīng)、雙親核試劑間的偶聯(lián)反應(yīng)。在過(guò)去幾十年里，親核試劑與親電試劑之間的偶聯(lián)反應(yīng)得到了長(zhǎng)足的發(fā)展，一系列耳熟能詳?shù)娜嗣磻?yīng)被廣泛研究和應(yīng)用，如Suzuki反應(yīng)、Heck反應(yīng)、Sonogashira反應(yīng)、Still反應(yīng)等。這類偶聯(lián)反應(yīng)存在預(yù)處理步驟繁瑣、有機(jī)金屬試劑穩(wěn)定性差、制備條件苛刻、副產(chǎn)物毒性大等缺點(diǎn)，使該方法的應(yīng)用受到了限制。近幾十年來(lái)，雙親核試劑間的偶聯(lián)反應(yīng)逐漸受到人們的重視，特別是離去基團(tuán)均為氫的底物參與的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，已在各類功能有機(jī)化學(xué)分子的合成中發(fā)揮了重要作用。

近十幾年來(lái)，通過(guò)過(guò)渡金屬催化的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)（以下簡(jiǎn)稱CDC反應(yīng)）獲得了巨大的發(fā)展，特別是在構(gòu)建碳-氧鍵的有機(jī)合成研究中，成為構(gòu)建眾多生物活性分子的關(guān)鍵合成步驟。但是，過(guò)渡金屬催化劑存在難制備、毒性大、環(huán)境不友好等諸多缺點(diǎn)，因此發(fā)展綠色催化體系促進(jìn)CDC反應(yīng)構(gòu)筑碳-氧鍵成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。Ishihara等首次報(bào)道了手性季胺碘鹽催化分子內(nèi)不對(duì)稱交叉脫氫成醚的反應(yīng)[2]，可以高收率高選擇性地合成手性苯并二氫呋喃系列化合物。Ishihara等還將四丁基碘化銨催化劑在C-O鍵生成的偶聯(lián)反應(yīng)中的應(yīng)用進(jìn)行了拓展[3]。在氧化條件下，他們將羧酸羥基氫與羰基α位C-H進(jìn)行分子間或分子內(nèi)的交叉脫氫偶聯(lián)，得到了很高產(chǎn)率的相應(yīng)偶聯(lián)產(chǎn)物。Wan等也報(bào)道了一例四丁基碘化銨催化的C-O鍵生成反應(yīng)[4]。在四丁基碘化銨與TBHP的共同作用下，環(huán)狀醚或鏈狀醚的氧α位C-H被活化后與羧酸發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，得到很高產(chǎn)率的酯化產(chǎn)物。Nachtsheim等報(bào)道了一例四丁基碘化銨催化的C-N鍵生成反應(yīng)[5]。在四丁基碘化銨與氧化劑的共同作用下，苯并惡唑與一系列氮雜環(huán)烷烴底物發(fā)生交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，高產(chǎn)率地生成相應(yīng)的產(chǎn)物。

從前人的工作中可以得知，通過(guò)CDC反應(yīng)構(gòu)筑C-O鍵具有簡(jiǎn)單、高效、綠色等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)出現(xiàn)的季胺碘鹽催化劑已經(jīng)在一系列構(gòu)筑C-O鍵的CDC反應(yīng)中展現(xiàn)出優(yōu)異的催化性能。但目前季胺碘鹽催化劑的發(fā)展剛剛起步，已報(bào)道的偶聯(lián)底物類型還不廣泛，且對(duì)其活化C-H鍵的機(jī)理也不甚明確。因此，本文首次將四丁基碘化銨系列催化劑體系用于催化芐位C-H鍵底物與羧酸之間的交叉脫氫氧化偶聯(lián)反應(yīng)（見(jiàn)圖1），綠色、高效、條件溫和地制備了一系列芐酯化合物，并將其應(yīng)用于氨基酸的羧基保護(hù)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)過(guò)程中不會(huì)發(fā)生氨基酸的消旋化作用。最后，通過(guò)機(jī)理驗(yàn)證的條件控制實(shí)驗(yàn)，首次推測(cè)了此類催化劑的催化機(jī)理。

圖1 無(wú)過(guò)渡金屬催化的芐位C-H鍵與羧酸的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

試劑：所有試劑和溶劑均為商品化分析純，如無(wú)特殊說(shuō)明，均直接使用。需特殊純化的溶劑均按照試劑純化手冊(cè)的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行處理。

儀器：Bruker Advance 400MHz核磁共振儀（主要用于表征產(chǎn)物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)）、Agilent N6890-5943型GC-MS（主要用于驗(yàn)證產(chǎn)物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)中間態(tài)）、BioTOF Q型高分辨質(zhì)譜儀（主要用于表征產(chǎn)物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)）、LC-2010AHT型高效液相色譜儀（主要用于驗(yàn)證產(chǎn)物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，監(jiān)測(cè)反應(yīng)中間態(tài)）

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

四丁基碘化銨催化芐位C-H底物與羧酸的CDC反應(yīng)的一般方法（以乙苯與苯甲酸的反應(yīng)為例）：

于反應(yīng)試管中加入四丁基碘化銨（74mg,0.2 mmol）、苯甲酸（122mg,1mmol）、乙苯（2.45 ml,20mmol）、TBHP（300μL,70% in water,2mmol），將反應(yīng)體系加熱到80℃，攪拌8小時(shí)。停止加熱后將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，飽和硫代硫酸鈉溶液萃取2次，水層用乙酸乙酯反萃取2次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，殘留物以石油醚配乙酸乙酯為洗脫劑經(jīng)硅膠柱分離，得到產(chǎn)物。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

在初始實(shí)驗(yàn)中，以乙苯和苯甲酸作為模板底物對(duì)催化反應(yīng)進(jìn)行條件篩選，主要從氧化劑、季銨鹽類型、反應(yīng)試劑用量等方面對(duì)條件進(jìn)行優(yōu)化（見(jiàn)圖2）。

圖2 反應(yīng)條件優(yōu)化的模板反應(yīng)

首先，考察了不同氧化劑對(duì)CDC反應(yīng)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果（見(jiàn)表1）表明，2倍當(dāng)量的過(guò)氧化叔丁醚（TBHP）與催化量的四丁基碘化銨（Bu4NI）的組合能以98%的高產(chǎn)率得到氧化偶聯(lián)產(chǎn)物（Entry1），其他過(guò)氧化物都不能在該偶聯(lián)反應(yīng)中起氧化作用（Entry2-3）。其次，考察了不同催化劑對(duì)CDC反應(yīng)的影響，實(shí)驗(yàn)表明，Bu4NI對(duì)反應(yīng)的順利進(jìn)行是十分必要的，不加Bu4NI或?qū)⑵涮鎿Q為其他季銨鹽都不能得到偶聯(lián)產(chǎn)物（Entry4-7）。當(dāng)使用其他金屬碘鹽做催化劑時(shí)，也沒(méi)有得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物（Entry8-9）。隨后，對(duì)Bu4NI的用量進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)降低Bu4NI用量會(huì)使反應(yīng)產(chǎn)率降低（Entry10-11），最佳催化劑用量為20%底物當(dāng)量。最后，對(duì)反應(yīng)物的配比進(jìn)行了篩選，實(shí)驗(yàn)表明，無(wú)論是降低乙苯的用量還是氧化劑TBHP的用量，都會(huì)使反應(yīng)產(chǎn)率顯著降低（Entry12-13）。

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化實(shí)驗(yàn)結(jié)果a

2.2 反應(yīng)底物的拓展

通過(guò)一系列的條件篩選，確立了乙苯和苯甲酸直接酯化反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為：20 mol%Bu4NI、2倍當(dāng)量的TBHP、20倍當(dāng)量的乙苯、80℃，并在該條件下對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行了普適性拓展。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖3、圖4所示。

圖3中的底物拓展結(jié)果表明，無(wú)論是供電子基團(tuán)取代的苯甲酸還是缺電子取代的苯甲酸，都能在最優(yōu)催化條件下與乙苯以中等至優(yōu)異的收率得到CDC反應(yīng)產(chǎn)物（3a-3e）。當(dāng)取代基團(tuán)連接在苯甲酸間位或鄰位時(shí)，反應(yīng)活性沒(méi)有降低（3f-3i）。對(duì)于雜芳基羧酸和萘甲酸等空間位阻較大的底物，該催化體系也取得了中等至優(yōu)異的偶聯(lián)產(chǎn)率（3j-3l）。此外，脂肪族羧酸也能在催化條件下很好地與乙苯發(fā)生交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)（3m-3t）。即使是大體積的長(zhǎng)鏈脂肪酸也能以大于80%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯化產(chǎn)物（3s-3t）。值得一提的是，該方法還可用于酮洛芬的直接酯化（3o），使其能夠成為重要抗炎藥物分子——酮洛芬結(jié)構(gòu)改性的一種有效手段。

圖3 一系列羧酸與乙苯的CDC反應(yīng)a

一系列芐位C-H底物也被用來(lái)考察該催化體系下氧化偶聯(lián)反應(yīng)的普適性。從圖4中可以看到，甲苯只能以59%的中等產(chǎn)率得到酯化產(chǎn)物（4a），而二甲苯或三甲苯都能以滿產(chǎn)率完成酯化反應(yīng)（4b-4d），這可能是由于多甲基苯上擁有多個(gè)芐位C-H偶聯(lián)位點(diǎn)，增加了其參與反應(yīng)的幾率。此外還注意到，對(duì)于含有多個(gè)芐位C-H的底物，其單一位置酯化產(chǎn)物的選擇性很高，體系中幾乎沒(méi)有雙酯化產(chǎn)物的生成。該催化體系也可適用于異丙苯、二苯甲烷這些大位阻的芐位C-H底物（4e-4f），且對(duì)于環(huán)狀底物四氫萘也有很好的催化效果（4g）。

圖4 一系列芐位C-H底物與苯甲酸的CDC反應(yīng)a

氨基酸中羧基的保護(hù)對(duì)于合成多肽等生物活性分子十分重要。受到以上氧化偶聯(lián)反應(yīng)結(jié)果的啟發(fā)，將此無(wú)金屬催化體系應(yīng)用于氨基酸底物中羧酸基團(tuán)的直接酯化保護(hù)反應(yīng)（見(jiàn)圖5），其實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表2。

表2 氨基酸與芐位C-H底物的CDC反應(yīng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果a

圖5 一系列N-保護(hù)氨基酸與芐位C-H底物的CDC反應(yīng)

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該交叉脫氫偶聯(lián)方法可適用于一系列N-Boc保護(hù)的氨基酸。在該催化體系下，無(wú)論是甲苯還是乙苯都能很好地與氨基酸底物發(fā)生氧化偶聯(lián)反應(yīng)，其中乙苯的反應(yīng)活性高于甲苯。該實(shí)驗(yàn)對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了光學(xué)活性測(cè)試，所有氨基酸酯化產(chǎn)物都保持了100%的光學(xué)純，證明在酯化反應(yīng)過(guò)程中手性氨基酸并沒(méi)有發(fā)生消旋化作用。

2.3 反應(yīng)的機(jī)理研究

為了探究四丁基碘化銨催化下芐位C-H鍵氧化酯化反應(yīng)的機(jī)理，進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)（見(jiàn)圖6）。首先，在乙苯和苯甲酸的反應(yīng)中加入自由基抑制劑2,2,6,6-四甲基-N-氧-哌啶（TEMPO），隨著TEMPO加入量的增大，反應(yīng)產(chǎn)率也線性降低直至淬滅反應(yīng)，說(shuō)明該反應(yīng)經(jīng)歷了自由基過(guò)渡態(tài)。其次，使用碘單質(zhì)替代四丁基碘化銨催化該反應(yīng)，也無(wú)法得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物，說(shuō)明I0和I-1都不是催化活性中心。結(jié)合前人的文獻(xiàn)報(bào)道，本文推測(cè)的反應(yīng)歷程如圖7所示。該反應(yīng)的催化活性中心是由四丁基碘化銨和氧化劑原位生成的高價(jià)碘氧化合物中間態(tài)：{[Bu4N]+[IO2]-}。最后，在反應(yīng)過(guò)程中芐位C-H也有可能被碘代之后再與羧酸發(fā)生常規(guī)的脫水成酯的反應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)中制備了芐碘作為原料，加入到催化體系中，在該條件下并不能得到酯化的產(chǎn)物。在排除了這種可能性之后，更加確定了反應(yīng)歷程是在高價(jià)碘氧化合物的作用下生成芐位自由基，再和苯甲酸反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。

圖6 探究反應(yīng)機(jī)理的控制實(shí)驗(yàn)

圖7 推測(cè)的反應(yīng)機(jī)理

3 結(jié)語(yǔ)

本文成功將四丁基碘化銨催化劑應(yīng)用于芐位C-H化合物與羧酸的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，對(duì)于大多數(shù)羧酸和芐位C-H底物均能取得優(yōu)異的催化效果，獲得芐位酯化的目標(biāo)化合物。該方法可作為氨基酸衍生物的羧基保護(hù)反應(yīng)，也可作為含羧基的酮洛芬等生物活性分子的結(jié)構(gòu)衍生反應(yīng)。通過(guò)條件控制實(shí)驗(yàn)，首次推測(cè)了該反應(yīng)的機(jī)理是經(jīng)歷了高價(jià)碘氧化合物催化活性中心和芐基自由基過(guò)渡態(tài)。