1例疑似Sotos綜合征的患兒及其父母基因檢測分析

趙永恒，牛悅，張童，趙海青，李保敏

山東大學齊魯醫院兒童醫療中心神經科，濟南 250012

小兒巨腦畸形綜合征（Sotos綜合征）是一種常染色體顯性遺傳的過度生長性疾病。Sotos綜合征是一種罕見病，據統計發病率約為1/14 000［1］。超過95%Sotos綜合征患者的病因為自發致病基因突變。由特殊面部特征（前額寬而突出、雙側額顳部頭發稀疏、顴部潮紅、下巴狹長）、學習障礙（早期發育遲緩，由輕及重的智力障礙）、過度生長（身高和/或頭圍超出平均值≥2SD）構成Sotos綜合征主要的臨床表現。目前臨床關于Sotos綜合征的診斷及治療方法相關報道較少。我們收治了1例臨床癥狀符合Sotos綜合征的患兒，檢測患兒及其父母基因情況，以明確診斷。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患兒，男，2歲4個月，2017年5月出生，因“間斷抽搐4月余，發熱1天”于2019年9月16日就診于我院，患兒入院4個月前無明顯誘因出現抽搐，主要表現為意識清晰、雙眼右斜、頭向右偏、軀體向右旋轉、口周發青、流涎，持續約10 min自行緩解，無發熱、二便失禁癥狀。入院3個月前、2個月前均再次出現無明顯誘因的抽搐，臨床表現同前。入院1個月前出現發熱，體溫最高38℃，發熱時再次出現抽搐，臨床表現同前。次日患者出現無發熱抽搐，表現為呼之不應、雙眼左斜、口周發青、流涎、眨眼、嘴唇抖動、四肢屈曲，持續20 min左右后自行緩解，半個月前患兒再次出現發熱，體溫39.7℃，再次出現抽搐，主要癥狀同上，予安定、苯巴比妥治療后約1小時癥狀緩解，之后再次出現發熱抽搐。患兒系G1P1，足月剖宮產娩出，無生后缺氧、窒息史，出生時臍帶繞頸2周，出生頭圍29 cm，出生4個月會抬頭，1歲會爬，叫爸爸、媽媽，1歲半可獨走。入院時查體：身高100 cm，方顱，頭圍54.5 cm，前額寬而突出，額部及雙顳部毛發生長少，眼裂寬，狹長臉，長下巴，胸廓對稱，肋緣外翻，雙足扁平足，四肢肌力、肌張力正常，生理反射正常存在，雙側巴氏征均陰性。入院后顱腦MRI示患兒雙側側腦室體后部周圍腦白質對稱性T2高信號改變，胼胝體發育細小，0～6歲發育篩查測試軟件（DST）評估結果為運動、社會適應、智力均大幅度發育落后。腦電圖可見異常兒童腦電圖，背景節律慢化，醒睡期左側前頭部尖形慢波發放，睡眠期左側中央、頂區不典型棘慢波發放。血常規、尿常規、大便常規、血氨、CRP、腎功等未見異常，肝功能谷丙轉氨酶93 U/L，谷草轉氨酶91 U/L。

1.2 患兒及其父母全基因組檢測方法 經患兒監護人知情同意，并簽署知情同意書后，抽取患兒及其父母外周血各約2 mL（EDTA抗凝），用QIAamp全血DNA提取試劑盒（德國Qiagen公司）按其指南提取基因組DNA。利用Illumina Nextseq 500第二代測序儀對患兒及其父母進行全基因組外顯子測序，采用雙端測序，讀長為150 bp（北京邁基諾公司）。目標區域測序后，去除測序數據中的接頭和低質量數據。運用BWA軟件比對到參考基因組上（hg19版本），對測序深度、均一性、探針特異性等數據進行統計分析。用GATK軟件對這個樣本的比對數據進行多態性位點的檢測，對單核苷酸多態性（single nucleotidepolymorphisms，SNPs）和插入缺失突變（In-Dels）等數據進行統計和分析，查找SNPs及InDels在千人基因組、ESP6500si、ExAC_ALL、ExAC_EAS及邁基諾內部1000正常漢族人群數據庫頻率，利用SIFT、PolyPhen2、MutationTaster、GERP++等數據庫對SNPs及InDels的致病性進行預測分析，篩選千人基因組、ESP6500si、ExAC_ALL、ExAC_EAS及邁基諾內部1000正常漢族人群數據庫中頻率＜0.05且預測結果均為致病性的位點作為疾病相關位點。

2 結果

患兒5號染色體長臂5q35.2-35.3位置（染色體位置：chr5：175665361-177462201）存在約1.797 Mb基因缺失，該缺失區域內基因包含核受體結合SET域蛋白1（NSD1）、ARL10、B4GALT7、CDHR2、CLTB、DBN1、DDX41、DOK3、EIF4E1B、F12、FAF2、FAM153A、FAM153C、FAM193B、FGFR4、GPRIN1、GRK6、HIGD2A、HK3、KIAA1191、LMAN2、MXD3、NOP16、PDLIM7、PFN3、PRELID1、PROP1、PRR7、RAB24、RGS14、RNF44、SIMC1、SLC34A1、SNCB、TMED9、TSPAN17、UIMC1、UNC5A、ZNF346基因。患兒父親（19CA13819）、母親（19CA13820）該區域基因均無明顯缺失。患兒5號染色體chr5：175665361-177462201基因缺失情況見圖1，其父親、母親5號染色體chr5：175665361-177462201基因情況見圖2、3。

圖1 患兒5號染色體chr5：175665361-177462201基因檢測結果

圖2 患兒父親5號染色體chr5：175665361-177462201基因檢測結果

根據患兒臨床表現及5號染色體NSD1基因缺失情況，患兒最終確診Sotos綜合征，且患兒5號染色體部分缺失為自發突變的致病性變異。

圖3 患兒母親5號染色體chr5：175665361-177462201基因檢測結果

3 討論

Sotos綜合征又稱為腦性巨人癥或腦性巨體綜合征，在1964年由SOTOS等［2］首先報道，是常染色體顯性遺傳的先天性生長過度癥，該病呈散發性，少數為家族性遺傳，發病率極低。COLE等［3］在1994提出了該病最早的診斷標準：①特殊面容：前額突出、眼裂下斜、眼距過寬、下頜尖長、高腭弓、雙顳部毛發退化等；②過度生長：頭圍和身高明顯增加，并大于正常同齡兒的97百分位；③X線檢查結果示骨齡超前；④發育遲緩：語言及學習方面較為困難，記憶能力和思維能力下降，并且出現肌張力過低有關的運動障礙，可伴有不同水平的智力低下等；還包括行為障礙、早期喂養困難、骨齡提前、心臟畸形、顱骨MRI/CT異常、關節高度松弛/扁平足、母親先兆子癇、新生兒黃疸、新生兒肌張力減退、腎功能異常、脊柱側彎、硬膜下積液及癲癇等一些其它特征［3］。有學者［6-8］報道，成人慢性硬膜下血腫的發生，骶尾骨畸胎瘤、神經母細胞瘤及主動脈的擴張等腫瘤的易發性，均與Sotos綜合征有關。臨床實踐認為，即使沒有巨大頭圍及巨人癥的臨床表現也要考慮該病可能［9］。Sotos綜合征最終確診要依靠基因與染色體診斷，但由于基因檢測費用仍較高，目前臨床該病確診率仍較低。

Sotos綜合征可能是一種完全顯性的疾病，對確診的Sotos綜合征患兒父母及其親屬的研究中，未受累的患兒父母及親屬中未發現NSD1致病突變的存在。本研究納入患兒前額寬而突出，頭圍、身高均＞97百分位，DST檢查提示患兒存在全面發育落后，具有與其它病例相似的特殊的面部特征和生長發育遲緩的表現。

Sotos綜合征需要與神經發育遲緩但體格生長迅速的相關疾病來鑒別，如以骨骼過早成熟、手指屈曲和大頭畸形、前額寬大，頂骨平等特殊的面容為主要表現的Weaver綜合征；以嬰幼兒早期過度生長為主要表現的Marshall-smith綜合征和Beckwith-Wiedemann綜合征［9］。以智力水平低下、青春期后出現下頜突出、軟骨柔軟的大耳、兒童早期大頭癥和巨睪等為主要臨床表現的脆性X綜合征［10］。以及一種罕見的常染色體顯性遺傳性皮膚病Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征［11］；以及良性家族性巨顱病等。

Sotos綜合征與染色體5q35區域的NSD1基因異常有關。NSD1基因異常是由于錯義突變、無義突變、移碼突變或微缺失所造成的單倍體劑量不足從而導致該基因編碼的蛋白NSD1出現異常而引起的一種特殊綜合征［12］。NSD1包含23個外顯子，可編碼2 696個氨基酸組成的蛋白質，NSD1基因在腦、腎臟、骨骼肌、胸腺、肺臟、脾臟以及外周血白細胞中均有表達［13］，作為生長基因的輔阻遏物發揮作用［14-15］。Sotos綜合征基因型具有人群差異，在不同種族中，基因突變和染色體缺失所占比例不同。在歐美等國家和中國香港的研究［16-18］中，基因突變型占絕大多數，而在日本的相關研究中，染色體微缺失型占大多數。國內截止到目前為止，加上本文一共報道24例，其中5例因年代久遠或技術限制等其他原因未進行基因檢測，已行基因檢測19例患兒中，基因突變型10例（53%，10/19，其中錯義突變6例、無義突變2例、移碼突變2例），染色體微缺失型9例（47%，9/19），均為散發性案例，未見家族性報道［19-21］。

Sotos綜合征患兒均具有特殊面容、發育遲緩、過度生長、智力障礙、影像學異常等臨床表現，個別患兒還有膽汁淤積、無特殊面容及過度生長。目前認為，不同基因型與患兒的臨床表型相關。染色體微缺失型的Sotos綜合征患兒相對于基因突變型來說更容易出現智力障礙、心臟、腎臟等癥狀，但過度生長癥狀不明顯［22］。9例染色體微缺失的Sotos綜合征中7例患兒存在過度生長、4例具有心臟或腎臟異常表現。10例基因突變型患兒中6例過度生長、3例具有心臟腎臟或黃疸等異常表現。本文病例病因為染色體缺失型，具有明顯的智力障礙、過度生長等普遍表現，無心臟、腎臟等相關異常表現。國內外所病例臨床表現差異較大，可能與國內報道數量較少及種族差異性有關。

多數Sotos綜合征的患兒可表現為特殊面容、智力障礙，過度生長等，本例患兒以過度生長、發育遲緩及癲癇持續狀態為主要臨床表現，腦電圖可見背景節律慢化且無其它特異性，可能與其突變類型相關。既往文獻報道僅有1例癲癇持續狀態相關的Sotos綜合征病例，本文病例存在持續抽搐表現，提醒臨床醫生對于以癲癇持續狀態起病，同時伴有特殊面容、發育遲緩及過度生長的患兒，應注意Sotos綜合征可能，必要時行基因檢測以明確診斷。

目前，Sotos綜合征仍缺乏特效的治療方法，臨床上以對癥治療為主［23］。發育遲緩的患兒應進行早期康復干預治療，智力落后的患兒可行特殊教育。康復訓練及特殊教育應針對不同的患兒進行個性化的設計、實施并伴隨終生［24］。除此之外，還應定期進行隨訪，每1～2年至少隨訪1次。隨訪具體項目應根據患兒年齡、疾病嚴重程度以及其他情況來制定，體格檢查應包括心臟聽診、血壓測量、脊柱檢查、尿液分析等［20］。長期進行隨訪有利于我們及時發現患兒新臨床癥狀，并對癥干預。本研究中該例患兒住院期間積極予以抗感染、營養神經、奧卡西平抗癲癇治療，后因過敏改為丙戊酸鈉抗癲癇治療，出院后一直口服丙戊酸鈉口服液，基因明確診斷后患者加強康復訓練，繼續口服抗癲癇藥物等對癥支持治療，對體格發育情況進行定期隨訪，目前患兒3歲11個月，身高110 cm，體質量22 kg，均大于平均身高及體質量的90百分位，癲癇控制情況較好，未見明顯發作，智力發育情況較之前有進步，但仍明顯落后于正常。

目前熱門研究的Sotos綜合征治療技術是通過CRISPR-Cas9基因編輯系統，針對NSD1基因突變，在基因突變位點引入一條正常單鏈DNA模板，同時利用CRISPR-Cas9打斷雙鏈DNA，同源重組修復該基因［38］。

綜上所述，Sotos綜合征以特殊面部容貌、學習障礙、過度生長、發育遲緩為基本特征，基因或染色體檢查可明確診斷。本例Sotos綜合征患兒存在5號染色體NSD1、ARL10、B4GALT7等基因缺失，該基因缺失為新發基因缺失。Sotos綜合征仍缺乏特效的治療方法，目前臨床以對癥治療為主。