貝伐珠單抗聯(lián)合DC方案治療子宮內(nèi)膜癌的臨床研究

高琳立 張亞楠

（1河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科 洛陽(yáng)471000；2中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八九醫(yī)院藥劑科 洛陽(yáng)471003）

子宮內(nèi)膜癌（Endometrial Cancer,EC）為婦科常見(jiàn)惡性腫瘤，多由于內(nèi)分泌失調(diào)、家族遺傳等因素綜合作用所致，在確診后需盡早采取有效的治療措施[1]。目前，DC方案為臨床治療EC的常用方案，能夠殺滅癌細(xì)胞，在一定程度上抑制病情進(jìn)展。但部分癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的耐藥性，仍需進(jìn)一步探究更有效的治療方案。貝伐珠單抗屬于單克隆抗體，能夠抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，延緩癌細(xì)胞的增殖，在其他惡性腫瘤的治療中應(yīng)用效果較好[2]。但有關(guān)貝伐珠單抗聯(lián)合DC方案治療EC的報(bào)道較為少見(jiàn)，故本研究將貝伐珠單抗與DC方案聯(lián)合應(yīng)用于EC患者，探究其對(duì)腫瘤標(biāo)志物水平、毒副反應(yīng)的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。選取2017年2月～2018年8月我院收治的70例EC患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各35例。對(duì)照組年齡45～61歲，平均（51.14±2.52）歲；病理分型：局限型11例，彌漫型18例，息肉型6例。觀察組年齡44～63歲，平均（51.07±2.49）歲；病理分型：局限型10例，彌漫型20例，息肉型5例。兩組一般資料比較差異不顯著（P＞0.05），有可對(duì)比性。所有患者及家屬已簽署知情同意書(shū)。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合EC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；用藥依從性良好；參與研究前未接受化療。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計(jì)生存期＜3個(gè)月；肝腎功能障礙；心功能不全；國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）分期為ⅣB期[4]。

1.3 治療方法（1）對(duì)照組采用DC方案化療：于化療第1天靜脈滴注多西他賽注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字J20140039）75 mg/m2，3 h/次；于化療第1～4天靜脈滴注注射用順鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H21020213）70 mg/m2，均以21 d為一個(gè)周期，均連續(xù)治療5個(gè)周期。（2）觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上行靜脈滴注貝伐珠單抗注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字S20200013），15 mg/m2，以21 d為一個(gè)周期，治療5個(gè)周期。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)（1）采集兩組治療前、治療5個(gè)周期時(shí)清晨空腹靜脈血5 ml，以3000 r/min的速度離心處理5 min，使用羅氏E601型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀并采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定血清糖類抗原125（Carbohydrate Antigen 125,CA125）、糖類抗原199（Carbohydrate Antigen 199,CA199），使用賽默飛公司提供的試劑盒并采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen,CEA）水平。（2）對(duì)比兩組治療期間嘔吐、腹瀉、貧血發(fā)生情況。（3）治療后隨訪1年，記錄兩組平均生存時(shí)間及生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件處理數(shù)據(jù)，以（±s）表示計(jì)量資料，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線檢驗(yàn)，行Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組血清CA125、CA199、CEA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療5個(gè)周期結(jié)束時(shí)，兩組血清CA125、CA199、CEA水平均下降，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注：與同組治療前對(duì)比，*P＜0.05。

時(shí)間 組別 n CA125（U/ml） CAl99（U/ml） CEA（ng/ml）治療前觀察組對(duì)照組3535 t P治療5個(gè)周期觀察組對(duì)照組3535 t P 40.89±4.7641.20±4.630.2760.78329.14±2.31*34.78±3.96*7.2780.00034.98±3.7135.13±3.850.1660.86922.23±2.40*26.23±2.61*6.6740.00056.98±5.4256.43±5.770.4110.68237.23±3.65*46.23±4.11*9.6870.000

2.2 兩組化療毒副反應(yīng)比較 治療期間，兩組化療毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組化療毒副反應(yīng)比較[例（%）]

2.3 兩組生存狀況比較 所有患者隨訪1年，無(wú)失訪，生存59例，生存率84.29%，其中觀察組32例（91.43%），對(duì)照組27例（77.14%），組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.697，P=0.101）。觀察組平均生存時(shí)間為11.84[95%CI（11.627～11.980）]個(gè)月，對(duì)照組平均生存時(shí)間為11.02[95%CI（10.392～11.505）]個(gè)月；用Log-rank法對(duì)EC患者生存時(shí)間的差異進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.145，P=0.003）。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

EC是生殖內(nèi)分泌失調(diào)性疾病，主要由雌激素過(guò)度刺激子宮內(nèi)膜而引起，若未得到及時(shí)有效的治療可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。因此，早期采取有效的治療措施對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。

目前，化療為臨床治療EC患者的常用方案，其中以多西他賽+順鉑的DC方案在臨床應(yīng)用效果顯著，其中前者能夠通過(guò)作用于微管蛋白，加強(qiáng)微管蛋白聚合并抑制微管解聚，從而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂[5～6]；而順鉑能夠作用于脫氧核糖核酸鳥(niǎo)嘌呤中O6、N7原子，引起DNA鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，最終阻止螺旋解鏈，干擾脫氧核糖核酸分子合成，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，抑制腫瘤新生血管與毛細(xì)血管的再生[7]。但部分患者對(duì)DC化療藥物具有一定耐藥性，需進(jìn)一步探究更合理的治療措施。本研究結(jié)果顯示，治療5個(gè)周期，觀察組血清CA125、CA199、CEA水平均低于對(duì)照組，且平均生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，提示貝伐珠單抗聯(lián)合DC方案能夠降低EC患者腫瘤標(biāo)志物水平，延長(zhǎng)生存時(shí)間。分析原因：貝伐珠單抗是充足人源化血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor,VEGFR）的單克隆抗體，能夠通過(guò)與VEGFR相結(jié)合，使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子失去生物活性，從而減少腫瘤血管形成，有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)[8～9]；同時(shí)，貝伐珠單抗能夠減少腫瘤血供、氧供和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，降低現(xiàn)存血管通透性，進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。因此，貝伐珠單抗與DC方案聯(lián)合使用可產(chǎn)生協(xié)同效果，進(jìn)一步抑制EC腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，延緩病情進(jìn)展，從而延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)兩組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較無(wú)明顯差異，提示貝伐珠單抗聯(lián)合DC方案治療EC安全性好。這可能是由于貝伐珠單抗的代謝與消除同內(nèi)源性天然免疫球蛋白G相似，主要通過(guò)人體的蛋白水解分解代謝，不容易產(chǎn)生毒副作用。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合DC方案治療EC的效果較好，能夠降低腫瘤標(biāo)志物水平，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，且不會(huì)增加毒副反應(yīng)。