安羅替尼聯合替米沙坦對晚期非小細胞肺癌患者的有效性以及安全性分析

王金娜 齊瑾 張鹍 趙磊

肺癌是一種發病率和死亡率均較高的臨床高發惡性腫瘤,非小細胞肺癌為其常見類型。研究顯示,腫瘤的發生主要與血管內皮生長因子,和血管內皮生長因子受體有關,成纖維細胞生長因子受體異常表達,可促進腫瘤的進展［1］。多靶點酪氨酸激酶抑制劑的安羅替尼,主要抑制VEGFR、FGFR 和干細胞因子受體,因此臨床治療效果顯著。但是安羅替尼其并發癥比較多,最主要的并發癥為高血壓以及腎功異常。作者對晚期非小細胞肺癌患者采取安羅替尼治療的基礎上使用替米沙坦控制其并發癥,研究如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月～2020年6月在大連市友誼醫院老年腫瘤內科60例晚期非小細胞肺癌患者,隨機分為對照組與試驗組,各30例。對照組中,年齡41.9～55.9 歲,平均年齡(48.4±2.6)歲；病程0.9～ 2.4年,平均病程(1.5±0.4)年；肺鱗癌15例,肺腺癌14例,大細胞肺癌1例；EGFR 突變12例,EGFR 未突變18例；吸煙18例,不吸煙12例。試驗組中,年齡39.2～56.5 歲,平均年齡(43.5±4.4)歲；病程1.0～ 2.4年,平均病程(1.6±0.3)年；肺鱗癌14例,肺腺癌14例,大細胞肺癌2例；EGFR 突變13例,EGFR 未突變17例；吸煙17例,不吸煙13例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①病理證實為晚期非小細胞肺癌患者；②接受過≥3 次全身化療,或三線以上的分子靶向藥物治療失敗患者。排除標準：①惡性腫瘤未確診或意識異常者；表皮生長因子受體,或間變性淋巴瘤激酶(ALK)突變陽性,但未進行靶向藥物治療患者；②鱗狀細胞癌伴空洞或大咯血者；③有藥物過敏,或孕婦或哺乳期婦女；④有嚴重心、腦和肝等疾病,合并腎功能不全的患者。

1.3 方法 對照組采用安羅替尼(正大天晴藥業集團股份有限公司,國藥準字H20180004)治療,口服,12 mg/d,療程2周,停藥1周。每隔2周行CT 檢查評價療效及不良反應。有疾病控制和可耐受不良反應的患者應繼續使用藥物,而疾病進展或不能耐受藥物不良反應的患者應停止服藥。出現Ⅲ級及以上不良反應時,應減量或停藥。試驗組在對照組的基礎上使用替米沙坦(上海勃林格殷格翰藥業有限公司,國藥準字J20150084)治療,40 mg/d。

1.4 觀察指標及判定標準 比較兩組治療后臨床緩解情況,判定標準：完全緩解為靶病變消失,無新病灶,持續時間≥4周；部分緩解為靶病變減少≥40%,持續時間≥5周；穩定為病變沒有縮小或增加；進展為靶病變增加＞25%或產生新病灶。緩解率=(完全緩解+部分緩解+穩定)/總病例×100%。比較兩組治療后不良反應發生情況,治療后不良反應包括高血壓、蛋白尿、出血等。

1.5 統計學方法 采用SPSS24.5 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后臨床緩解情況比較 試驗組臨床緩解率高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療后臨床緩解情況比較［n(%)］

2.2 兩組治療后不良反應發生情況比較 試驗組治療后高血壓、蛋白尿、出血發生率均低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療后不良反應發生情況比較［n(%)］

3 討論

近年來,隨著環境的污染,吸煙人群的增多,晚期癌病例逐年增加,已經成為嚴重的社會公共衛生問題。每年晚期肺癌新增病例高達180 萬以上,位居惡性腫瘤的發病首位［2］,非小細胞肺癌占所有肺癌的80%～85%。由于其肺癌患者初期癥狀不明顯,發現就已經處于晚期(Ⅲb～Ⅳ期),錯過了手術的最佳時間,因此在治療上主要采取放療、化療、靶向治療等手段。目前,含鉑兩藥聯合化療是晚期肺癌的標準治療方案,可以提高肺癌患者的局部控制率,有效的延緩腫瘤的進展,但是放療對患者自身影響巨大,隨著疾病的不斷進展,多數患者難以接受放療,從而導致治療中斷,患者死亡。多數患者生存期≤10個月,少數患者生存期＞2年。對于基因突變陰性化療失敗,或基因突變陽性靶向治療耐藥的晚期非小細胞肺癌患者,尚無標準的治療方案,并且臨床治療效果并不理想,研究顯示患者5年生存率僅為11%。因此對于如何提高晚期非小細胞肺癌的生存時間,提高患者生活質量,突破治療瓶頸是臨床醫生需要面對的問題。因此開發新的治療藥物,已成為研究熱點。研究顯示,非小細胞肺癌的增殖轉移,與蛋白酪氨酸激酶信號通路有關,阻斷信號通路,可以抑制腫瘤的生長。安羅替尼是多靶點受體TKIs,靶向血管生成相關激酶,對VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3、PDGFα/β 和c-kit 等腫瘤增殖相關激酶,有抑制作用。其中VEGF 家族蛋白,是誘導腫瘤新生血管,最重要的細胞因子,能與跨膜受體VEGFR 受體結合來刺激下游信號轉導,而促進內皮細胞增殖、分化和血管生成。抗血管生成藥物,能抑制腫瘤血管生成來誘導腫瘤細胞凋亡,已成為抗腫瘤靶向藥物一個主要研究方向。筆者采取安羅替尼對患者進行治療,其存活率明顯提高,海櫻等［3］研究顯示,安羅替尼可以抑制晚期非小細胞肺癌患者的腫瘤進展,提高患者的生活質量,延長其存活期。但是其副作用明顯,主要的副作用為消化系統疾病,如腹瀉或者皮膚粘膜疾病等,但是對患者影響最大的為高血壓以及腎功能損傷等,高血壓史使用血管內皮生長因子靶向藥物最常見的不良反應,有些患者在對癥治療后癥狀會得到明顯的緩解,有些則嚴重影響治療效果。替米沙坦是為臨床上常用的降壓藥物,是非肽類血管緊張素受體拮抗劑的一種,明顯區別于其他血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類藥物,其對血管緊張素AT1受體具有較強的選擇性,其降壓作用強,明顯的高于其他ARB受體,其半衰期可以高達48 h,作用持久并且平穩,可以有效的保護靶器官,減輕高血壓帶來的腎臟損傷,尤其是對于蛋白尿,多數患者在服藥后蛋白尿減少甚至消失［4］。在本試驗中試驗組采取安羅替尼聯合替米沙坦進行治療,治療后試驗組高血壓、蛋白尿、出血發生率均低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。可見,替米沙坦可以明顯的減輕安羅替尼所帶來的并發癥,安全性高,此外,安羅替尼是一種口服非侵入性藥物,不需要住院治療,具有更好的耐受性和使用更方便,患者更容易接受,可以改善生活質量而無明顯不良反應。鄭波等［5］研究發現,安羅替尼不僅應用于小細胞肺癌,其對軟組織肉瘤、肝癌、結直腸癌、甲狀腺癌等多個瘤種的應用也在探索過程中,其作用機制有明顯的優勢,安羅替尼作用于VEGFR、纖維母細胞生長因子受體等靶點,且其為口服藥物,使用方便,給藥方式耐受性較好,能提高患者的生活質量,同時在配合使用替米沙坦后副作用低,無顯著毒性。

綜上所述,對晚期非小細胞肺癌患者,采取安羅替尼聯合替米沙坦治療,可以降低不良反應的發生率,并且服用方便,可以作為臨床治療的首選方案進行推廣。