兒童重癥腺病毒肺炎危險因素分析

徐露 曹佳穎 潘家華

腺病毒是兒童常見的社區獲得性肺炎的病原體。在病毒感染所致的下呼吸道感染中，腺病毒排第四位，約占3.4%[1]。主要發病年齡在5歲以下，其中，又以2歲為發病高峰年齡[2]目前已經發現的腺病毒超過85種基因型[3]，其中，可導致呼吸道感染的主要包括B種(3、7、11、14、21及55型)、C種(1、2、5及6型)和E種(4型)[3-4]。大部分腺病毒肺炎為自限性疾病。但也有患者可能發展為重癥肺炎甚至死亡，存活患者易發生嚴重的后遺癥[3, 5-6]。近年來臨床越來越重視如何早期識別重癥腺病毒肺炎(Severe adenovirus pneumonia，SAP)，對于可能發展為SAP的患者針對性防治，以改善SAP的治療效果。本研究分析了111例腺病毒肺炎患者的臨床資料，旨在找出可以早期預測發生SAP的危險因素。

資料與方法

一、研究對象

本研究收集了安徽省立醫院2018年7月至2019年12月間腺病毒肺炎患者111例。患兒年齡在4月到11歲之間。本研究定義SAP為實驗組，NSAP為對照組。

腺病毒肺炎診斷標準符合《兒童社區獲得性肺炎管理指南(2013 修訂)》且合并腺病毒感染[7]。腺病毒感染定義為：(1)鼻咽拭子檢測結果顯示腺病毒抗原陽性；(2)鼻咽拭子腺病毒DNA為陽性；(3)送檢肺泡灌洗液或者血液進行宏基因測序提示腺病毒。重癥肺炎診斷標準符合《兒童社區獲得性肺炎診療規范(2019年版)》[8]，具體包括：(1)一般情況差；(2)有意識障礙；(3)有低氧血癥，包括紫紺、呼吸增快，RR≥70次/min(嬰兒)，RR≥50次/min(>1歲)；輔助呼吸(呻吟、鼻搧、三凹征)；間歇性呼吸暫停；氧飽和度小于0.92；(4)脫水征或拒食；(5)胸片或胸部CT示多肺葉浸潤、超過2/3肺浸潤、胸腔積液、肺不張、氣胸、肺膿腫、肺壞死；(6)存在肺外并發癥。排除標準為(1)醫院內獲得性肺炎；(2)臍血干細胞移植術后患兒；(3)免疫缺陷患兒。

二、數據收集

收集資料的包括年齡、早產、濕疹史、既往喘息史、臨床表現、實驗室檢查、病原學檢查等。貧血的定義：1月齡至4月齡兒童血紅蛋白低于90g/L, 4月至6月齡兒童血紅蛋白低于100g/L，6月至6歲兒童血紅蛋白低于110g/L，6歲至18歲兒童血紅蛋白低于120g/L。巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染定義為：(1)血、尿樣本中CMV-DNA載量大于105；(2)血標本中巨細胞抗體IgM陽性。本研究定義基礎疾病為心臟和呼吸系統發育畸形或病變，以及遺傳代謝性疾病。

三、數據分析

采用軟件SPSS 25進行統計分析，不服從正態分布的計量資料用中位數(上四分位，下四分位)表示，組間差異采用非參數秩和檢驗。計數資料以例數和百分比表示，兩組間比較使用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。Logistic回歸模型來確定發生SAP的獨立危險因素。雙側P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、腺病毒肺炎的臨床特點分析

本研究中，共包括腺病毒肺炎患者111名。其中重癥患者48人，非重癥患者63人。1名患者因ARDS死亡。小于5歲患兒為97人(86.5%)。發熱、咳嗽是腺病毒肺炎最常見癥狀，但是，在SAP和NSAP兩組數據中，上述癥狀并無明顯差異。我們發現，重癥腺病毒肺炎組更多的患者有喘息病史(P=0.007)、在發病3天內喘息(P=0.001)，也更易出現高熱(P=0.022)癥狀。此外，腺病毒肺炎也可見腹瀉、結膜充血等癥狀。

腺病毒肺炎易合并其他病原感染，為67(60.4%)例。其中，支原體感染最常見，為48(43.2%)例。但是，合并支原體感染與腺病毒肺炎是否會發展為重癥肺炎并無明顯相關性(P=0.101)。巨細胞病毒17(15.3%)感染僅次于支原體感染，占第二位，并且我們發現SAP更易合并巨細胞病毒感染(P=0.000)。其次為細菌感染(5.4%)6例，鼻病毒感染3(2.7%)例、EB病毒感染2(1.8%)例、冠狀病毒1(0.9%)例，真菌1(0.9%)例(見表1)。

二、發生SAP的危險因素

以發生重癥腺病毒肺炎為因變量，以單因素回歸分析中，差異有統計學意義的指標:起病三天內出現喘息(無=0，有=1)、有喘息病史(無=0，有=1)、合并巨細胞病毒感染(無=0，有=1)、高熱作為自變量(體溫≤39度=0，體溫>39度=1)，采用 Logistic 回歸分析發生SAP的高危因素。分析結果顯示，起病3天內喘息(P=0.046,OR2.953, 95%CI1.021～8.542)、合并巨細胞病毒感染(P=0.021,OR6.682, 95%CI1.327～33.658)是SAP發生的獨立危險因素(見表2)。

討 論

既往研究顯示重癥腺病毒肺炎易合并各種并發癥，預后較差，后遺癥發生率可達14%～60%[6]。早期積極治療可以有效減少死亡率、后遺癥的發生率。因此，早期識別重癥腺病毒肺炎有重要的臨床意義。

本研究發現，合并巨細胞病毒感染是發生SAP的高危因素。CMV感染在移植術后、免疫缺陷患者中被廣泛關注。但是，在非免疫缺陷人群中，臨床醫生很少重視CMV感染對疾病的影響。我們發現，重癥肺炎組中CMV感染率明顯高于NSAP組。因此，我們認為合并CMV感染的腺病毒肺炎患者易發展為重癥肺炎。但是CMV加重腺病毒肺炎具體機制不詳，其可能原因是：巨細胞病毒感染肺成纖維細胞后，病毒基因UL76通過激活NF-kB途徑上調IL-8的表達[9-10]，IL-8的mRNA和蛋白合成增加，并且刺激中性粒細胞的跨內皮遷移[9]。并且，腺病毒還可以誘導肺上皮細胞生成IL-8[11]。腺病毒肺炎患者的肺泡灌洗液中可見IL-8水平升高[12]。IL-8作為肺部主要的促炎趨化因子，通過與CXC趨化因子受體CXCR1和CXCR2相互作用，吸引中性粒細胞、單核細胞和細胞毒性T細胞等[13]。IL-8水平與疾病預后相關[11, 14-15]。此外，CMV感染后還會影響NK細胞功能。CMV編碼蛋白UL13重構感染細胞的肌動蛋白細胞骨架，顯著降低免疫突觸(IS)的形成效率，從而抑制NK細胞、T細胞對感染細胞識別[16-17]。CMV對免疫系統的復雜影響可能是導致腺病毒肺炎易發展為重癥肺炎的重要原因。雖然國外有研究顯示腺病毒肺炎嚴重程度與是否混合其他病毒感染并無相關性[18]。但是，后者病毒檢測的樣本是來自于咽拭子，檢測的常見的呼吸道感染病毒，并沒有檢測患兒是否合并CMV，這可能是二者結論不同的原因。

此外，我們還發現腺病毒肺炎患者在起病3天內出現喘息癥狀也是發生SAP的危險因素。在因腺病毒肺炎死亡的患兒肺部組織病理切片可見肺泡和細支氣管上皮細胞內可見大的核內包涵體，在壞死灶附近更為明顯，感染細胞聚集在以氣道為中心的感染灶內，氣腔內可見大量細胞碎片，可以部分或完全堵塞氣道，致使局部氣道阻力增大。因為炎癥導致的局部水腫，增加了氣道阻力，進一步加重病情[19-20]。損傷部位于第1周內出現水腫、滲出，是急性肺損傷的早期表現[19]。因此，對于早期出現喘息的腺病毒患者，需要高度警惕SAP的發生.

有學者報道合并喘息病史的患兒易發生重度病毒肺炎[21]。本研究顯示SAP組中合并既往喘息癥狀的患兒較NSAP組患兒明顯增多(23%>7.9%,P=0.007)。考慮到特異性體質會引起呼吸道炎癥以及破壞上皮屏障完整性，會使嚴重下呼吸道感染的風險增加[21]，所以對于合并喘息病史的患兒，也需要高度關注SAP的發生。

然而，當前研究也有一定的局限性。首先，當前研究的樣本量有限，仍需要多中心、大樣本的實驗來進一步確認SAP發生的危險因素。其次，對于合并巨細胞病毒感染患者，我們并沒有連續檢測其病毒載量的變化。并且，對于合并CMV感染的腺病毒肺炎患者，抗CMV治療對于腺病毒肺炎病情及預后是否有影響，我們也暫未可知。因此，關于CMV對腺病毒肺炎的影響仍需進一步研究。