超聲對血清學陰性類風濕關節炎與骨性關節炎的鑒別診斷價值

莊蕓芳 黃一楠 阮琴韻 劉新秀 陳 玲 陳君敏 莊 勇 陳樹強

目前，類風濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗環瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic peptide containing citrulline，抗CCP抗體）等自身抗體對類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）的診斷具有重要的意義，但仍有部分RA患者血清中未測得相應的自身抗體。Pratt等［1］將符合RA診斷標準但血清RF、抗CCP抗體等均為陰性定義為血清學陰性的RA（seronegative RA，SNRA）。此類患者在疾病早期診斷較為困難，易與骨性關節炎（osteoarthritis，OA）混淆，確診需要長時間的隨訪觀察，不利于RA的早期診治。除研究新的血清學指標之外，影像學上早期發現關節侵襲性病變亦是重要的檢查手段。本研究通過分析SNRA與OA的超聲特征，旨在為臨床早期發現SNRA提供影像學依據。

資料與方法

一、臨床資料

收集2017年7月至2019年9月我院疑診為RA或OA患者145例，均以膝、肘、腕或近端指間關節腫痛為主訴就診，病史1周～11個月。經6個月隨訪后根據臨床診斷結果分為SNRA組70例和OA組75例。其中SNRA組男32例，女38例，年齡26～78歲，平均（48.6±7.4）歲，平均病程（5.3±2.2）個月；OA組男40例，女35例，年齡40～84歲，平均（55.6±8.5）歲，平均病程（3.7±1.7）個月。RA診斷符合2010年美國風濕病學會（ACR）和歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）診斷標準［2］。OA診斷符合2010年EULAR診斷標準［3］。納入標準：①納入RA患者均表現血清學抗體（RF、抗CCP抗體）陰性；②所有患者就診時均行X線檢查，有完整的檢查資料。排除強直性脊柱炎、痛風、系統性紅斑狼瘡等其他風濕性疾病及外傷、感染等其他骨關節疾病。本研究經我院醫學倫理委員會批準，入選者均知情同意。

二、儀器與方法

使用GE Logiq E 9彩色多普勒超聲診斷儀，ML6-15-D探頭，頻率為6～15 MHz。采取常規檢查體位，掃查方法依照《中國肌骨超聲檢查指南》［4］。超聲評估指標包括：①滑膜炎，根據滑膜與關節頭的關系，按照Szkudlarek判定標準［5］將滑膜增厚分為0～3級；②滑膜血流信號，按照Szkudlarek判定標準將滑膜血流信號分為0～3級；③骨侵蝕，按照OMERACT的標準［6］判定骨侵蝕的有無，注意多方向、多象限尋找骨侵蝕，并按照Szkudlarek判定標準將骨侵蝕分為0～3級（表1）；④腱鞘炎；⑤肌腱附著點炎。

表1 Szkudlarek判定標準

于患者首次就診時檢測血清C-反應蛋白（CRP）和紅細胞沉降率（ESR）。CRP正常值為0～5μg/L；ESR正常值為男性0～15 mm/h，女性為0～20 mm/h。

三、統計學處理

應用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以x±s表示，采用組間比較行t檢驗；計數資料以例表示，組間比較行χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、兩組臨床資料比較

本研究共檢查425個關節，其中OA組194個，SNRA組231個。兩組臨床資料比較見表2。除年齡比較差異有統計學意義（P＜0.05），其余指標比較差異均無統計學意義。

表2 兩組臨床資料比較

二、超聲表現

典型的骨侵蝕表現為橫切面和縱切面均提示骨皮質亮線缺損，呈蟲蝕樣，常伴侵襲性滑膜（圖1）。骨贅表現為關節邊緣正常骨輪廓末端的骨性突起（圖2）。

圖1 典型SNRA骨侵蝕（2級）超聲圖像

圖2 典型骨贅形成超聲圖像

三、超聲與X線檢查比較

X線發現骨侵蝕關節20個（均為SNRA組），退行性變關節201個關節（OA組67個，SNRA組134個）。SNRA組超聲和X線檢出骨侵蝕分別為133個、20個；OA組超聲和X線檢出骨侵蝕分別為7個、0個。SNRA組、OA組中超聲檢出骨侵蝕數量均大于X線，差異均有統計學意義（均P=0.000）。

四、兩組超聲指標比較及診斷效能

1.骨侵蝕：SNRA組與OA組的骨侵蝕數量比較，差異有統計學意義（χ2=136.59，P＜0.0001），見表3。以2～3級骨侵蝕作為判斷RA標準，其診斷特異性為93.33%，敏感性為41.82%，陽性預測值為61.07%，陰性預測值為86.52%。

2.滑膜增生及血流信號：0～1級骨侵蝕者中，SNRA組共98個關節，OA組共187個關節，其滑膜增厚及滑膜血流情況見表4。SNRA組與OA組滑膜增厚關節數量比較，差異均有統計學意義（χ2=26.49，P＜0.0001）。OA組與SNRA組2～3級滑膜增厚的關節共162個，其不同滑膜血流分級關節數量比較差異有統計學意義（χ2=37.19，P=0.000）。見圖3。

圖3 SNRA組與OA組0～1級骨侵蝕患者滑膜增生、血流信號情況

表4 SNRA組與OA組0～1級骨侵蝕者滑膜增厚情況 個

在0～1級骨侵蝕中，若以2～3級滑膜增厚作為判斷RA的標準，診斷敏感性為77.55%，特異性為54.01%，陽性預測值為46.91%，陰性預測值為82.11%；若以2～3級滑膜血流信號作為判斷RA的標準，診斷敏感性為46.15%，特異性為75.48%，陽性預測值為61.22%，陰性預測值為62.57%。

3.腱鞘炎及肌腱附著點炎，SNRA組與OA組腱鞘炎和肌腱附著點炎情況比較差異均無統計學意義，見表3。

表3 SNRA組與OA組骨侵蝕、腱鞘炎和肌腱附著點炎情況 個

討 論

目前SNRA是指符合2010年ACR和EULAR診斷標準，但血清學指標（主要為RF及抗CCP抗體）均呈陰性的RA［1］，占所有RA患者的10%～30%。研究［7］表明血清學陽性類風濕性關節炎（SPRA）和SNRA是由于不同的基因位點產生不同的表達產物，盡管SNRA患者不能在血清學中檢出這些表達產物，但也會引起全身和局限性的免疫網絡紊亂，因此SNRA的臨床表現與SPRA相似，均以侵襲性的滑膜和骨質病變為主要特征，臨床診治同樣以早期抗風濕治療為原則。由于SNRA兼具RA的侵襲性和OA的血清隱匿性，往往誤診為OA。確診SNRA需要經過漫長的觀察窗口期，因此慢病管理的效果低于SPRA［1，8-9］。近年來在風濕病診療領域，以MRI及超聲為代表的檢測軟組織的影像學成為不可或缺的手段［10-11］，顯著改善了慢病管理的效果。借助于高頻探頭，超聲在發現滑膜炎及早期細小的骨皮質表面侵蝕方面的價值并不亞于MRI［12］。本研究中OA和SNRA患者累計關節平均數較多，分布較廣，常規以MRI進行判別并不現實，考慮到超聲具有便捷的優勢［13］，應用其鑒別RA與OA進而早期判斷SNRA是一種理想的選擇。

本研究發現骨侵蝕對SNRA的診斷有較高的特異性，但是敏感性稍差，這與抗CCP抗體診斷RA的診斷價值相似。本研究中X線僅發現其中20個骨侵蝕關節，充分表明X線對骨侵蝕的敏感性低于超聲［14］。本研究發現部分患者首診即發現嚴重的骨侵蝕，表明該部分患者并非真正意義上的“早期”就診。另一方面，由于可能存在就醫依從性及前期治療不規范的原因，部分以關節疼痛為主要臨床表現的病例并不能完全納入診療指南中，這也可能導致治療的延誤。筆者認為在條件許可的情況下，有必要進一步擴大超聲檢查的適應癥及檢查關節范圍。Iqbal等［15］研究表明，在常規的關節炎早期診斷中，15min的七關節超聲檢查法結果對SNRA和SPRA臨床決策均有影響，進一步研究優化檢查策略可以確定該方法的價值，以便更廣泛地實施。但本研究中僅通過掃查自訴疼痛關節，對及早發現SNRA取得較好的效果，預期通過進一步優化流程，可以提高診斷的敏感性。

未能發現嚴重骨侵蝕的SNRA一直是臨床診斷難點［1］，本研究結果表明SNRA組與OA組滑膜增厚關節的數量比較差異有統計學意義（P＜0.05）。同時2～3級滑膜增厚者中，兩組間不同滑膜血流分級關節數量比較差異也有統計學意義（P＜0.05）。分析其原因，與兩種疾病的發病歷程有一定的關系，SNRA和SPRA共同的病理特點即具有腫瘤侵襲特征的滑膜血管翳貼附于軟骨，使之缺氧、侵蝕，隨后進一步侵入骨組織，引起骨組織炎癥、壞死，而后鈣化。而OA的發病則是由于軟骨、骨皮質的退行性或損傷性的改變繼發性地引起滑膜的水腫增厚。基于滑膜病變的這些特點，超聲可以通過觀察滑膜的灰階及血流特點進一步提高診斷的敏感性。

由于肌腱炎、腱鞘炎等病變具有較大的非特異性，因此本研究納入研究時剔除此類病變者，但實際上肌腱附著點炎和部分腱鞘炎也有助于關節炎性病變的診斷。考慮到SNRA與SPRA、OA累計關節的特點，本研究中分別選取了大、中、小關節作為研究對象以匹配發病關節分布，同時由于近端指尖關節、掌指關節、跖趾關節等有明顯疾病譜特征，因此本研究未納入上述關節。在RA（包括SNRA）的診斷及治療過程中有很多復雜的問題需要綜合考慮，如診斷不明前的對癥治療、不規范治療、非甾體累藥物濫用等，這些情況給風濕科和超聲科同樣帶來很多的困擾，因此需要更細致超聲檢查。

綜上所述，應用超聲識別骨侵蝕、滑膜炎等對鑒別SNRA與OA有重要意義。