特應性及非特應性體質小兒支原體肺炎臨床特征及免疫學特征

楊旭 李穎 馬艷玲

秦皇島市第三醫院兒科 066000

據報道,近年來兒童肺炎支原體肺炎(Mycoplasma pneumoniaepneumonia, MPP)發病率呈逐年增高趨勢,占住院兒童社區獲得性肺炎的10%～40%,且每間隔3～7年可出現1次地區周期性流行,其不僅可引起肺部損害,還可誘發諸多肺外并發癥(發生率高達25%～50%),其中心肌損害較為常見[1-2]。MPP 主要由肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae,MP)感染所致,而MP致病機制復雜,包括MP對宿主細胞的直接接觸損害和MP 感染所致免疫損害 (如體液免疫損害、細胞免疫損害、自身免疫損害和免疫蓄積、抑制、逃避作用等),有研究表明特應性體質是MP感染的重要影響因素[3]。另有研究認為,MP感染是導致特應性體質MPP患兒發生Th2細胞炎性反應的危險因素,會引起呼吸道高反應,而特應性體質也是下呼吸道感染的獨立危險因素,故臨床應重視對特應性體質MPP患兒的診療[4]。而既往報道顯示,IL-17作為一種促炎性細胞分子,與MP 誘導的細胞免疫反應有關,但特應性體質對MPP病情的影響及與IL-17 的關系鮮有報道涉及[5]。因此,本研究旨在探討特應性及非特應性MPP 患兒、肺外并發癥MPP 患兒和非肺外并發癥MPP患兒臨床特征及免疫學特征,以期明確特應性體質對MPP 病情嚴重程度和肺外并發癥的影響及與IL-17的關系,為臨床特應性體質MPP 患兒診治提供參考,現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性研究。采取定群抽樣方法。選取2020年1月至2021年6月于我院住院治療的MPP患兒為受試對象。入選標準: (1)符合 《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識 (2015 年版)》中MPP診斷標準[6];(2)年齡<14歲;(3)未出現其他病原體感染或混合感染依據;(4)臨床病歷資料完整。排除標準:(1)合并嚴重心臟、腎臟、肝臟疾病;(2)合并上氣道咳嗽綜合征、肺結核等其他呼吸系統疾病; (3)血液系統疾病、腫瘤;(4)近期接受過激素或免疫抑制劑治療;(5)繼發性或先天性免疫抑制或缺陷。根據納入及排除標準,最終入選符合要求的研究對象102例。

1.2 肺外并發癥的判斷標準 結合以往文獻報道,MPP患兒常見肺外損傷類型包括中樞神經系統損害、心血管損害、消化系統損害、皮膚損害、血液系統損害及泌尿系統損害等。(1)心肌損害:檢測發現心肌酶譜異常、肌鈣蛋白Ⅰ陽性;心肌炎參考《兒科學》相關診斷標準。(2)消化系統損害:出現明確消化道癥狀,包括厭食、惡心、嘔吐、反酸、腹痛、腹脹、腹瀉、納差等,肝功能異常,影像學檢查提示異常。(3)皮膚黏膜損傷:病程中有明確皮膚損傷且排除出疹性疾病可能。(4)血液系統損害:貧血、白細胞或粒細胞減少、血小板增多。(5)泌尿系統損害通過肉眼血尿、尿蛋白陽性或彩超等判定。(6)中耳炎由一過性聽力降低、耳道異常分泌物、黏膜充血等判定。(7)肌肉或關節損害通過紅腫熱痛、關節障礙等識別。

1.3 研究方法 根據患兒是否為特應性體質分為特應性組及非特應性體質組,收集特應性組和非特應性組患兒病例資料,包括性別、年齡、病情嚴重程度 [根據臨床肺部感染評分 (Clinical Pulmonary Infection Score,CPIS)評價,≤6 分為輕癥,>6分為重癥]、胸片表現類型 (所有患者均接受胸片檢查)、胸腔積液、既往特應性皮炎、既往變應性鼻炎、家族過敏史、既往哮喘史、病程、發熱時間、熱退時間、咳嗽時間、喘息時間、啰音消失時間、大環內酯類藥物應用時間、糖皮質激素治療、吸氧治療、住院時間,并統計入院即刻的實驗室指標情況,采取即采即測,包括白細胞計數(white blood cell count,WBC)、血小板計數(platelet count,PLT)、 淋 巴 細 胞 計 數(lymphocyte,L)、嗜酸性粒細胞對數轉化(logarithmic transformation of total eosinophil count,Log TEC)、中性粒細胞計數 (neutrophil count,N)、乳酸脫氫酶 (lactate dehydrogenase,LDH)、降鈣素原 (procalcitonin,PCT)、C 反應蛋白 (C-reactive protein,CRP)及血清IL-17、免疫球蛋白A (immunoglobulin A,Ig A)、免疫球蛋白G (immunoglobulin G,IgG)、免疫球蛋白M (immunoglobulin M,Ig M)、總免疫球蛋白E (immunoglobulin E,IgE)。(1)特應性體質檢測:采用德國Mediwiss公司生產的Allergy Screen變應原定量檢測系統篩查8種常見變應原,包括屋塵螨、粉塵螨、貓毛皮屑、蟑螂、狗毛皮屑、樹粉混合物、交鏈孢霉、草粉混合物,進行人血清變應原特異性IgE定量檢測,sIgE>350 IU/ml時視為陽性,且存在≥1個變應原即為特應性體質,反之視為非特應性體質。(2)血清IL-17及免疫指標檢測:所有患兒住院24 h內留取靜脈血3 ml,進行實驗室常規指標檢測。采用日立7600-020型全自動生化分析儀 (株式會社日立高新技術公司),酶聯免疫吸附法測定血清IL-17水平,試劑盒由美國DBD 公司提供;應用免疫透射比濁法測定Ig A、IgG、Ig M、總IgE水平,試劑盒均由英國Randox公司提供。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件處理數據,計量資料以±s表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料以率 (%)表示,組間采用χ2或校正χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 特應性體質檢測 根據患兒是否為特應性體質分為特應性組及非特應性體質組,102例患兒特應性體質42例,非特應性體質60例。

2.2 肺外并發癥發生情況 102例MPP患兒共出現肺外并發癥22例,其中7例神經系統損傷,均以神經系統癥狀為首發癥狀就診,均伴有不同程度頭痛,2例抽搐發作,3例頭暈,精神行為異常2例。心肌損害4例,其中3例心肌炎,1例心包積液。消化系統損害7例,主要表現為惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹等,輔助檢查見肝功能異常。皮膚黏膜損傷3例,其中1例蕁麻疹樣皮疹,2例紫癜樣皮疹。血液系統損害2例,1例為血小板減少,1例貧血,貧血兒童因食欲差、氣促、面蒼白就診,血小板減少者無出血表現,血小板低至35×109/L。泌尿系統損害3例,包括蛋白尿1例,鏡下血尿2例。中耳炎3例,主訴聽力降低,其中1例見耳道異常分泌物。肌肉或關節損害2例,均表現為下肢肌肉疼痛,活動受限。

2.3 臨床特征比較 102例患兒中,其中42例為符合特應性體質診斷標準,歸為特應性組。2組患兒性別、年齡、胸片類型、胸腔積液、既往特應性皮炎、既往變應性鼻炎、家族過敏史、病程、發熱時間、熱退時間、大環內酯類藥物應用時間比較,差異均無統計學意義 (P值均>0.05);特應性組重癥、既往哮喘史、糖皮質激素治療、吸氧治療占比顯著高于非特應性組,咳嗽時間、喘息時間、啰音消失時間、住院時間顯著長于非特應性組 (P均<0.05)。見表1。

2.4 實驗室指標比較 2組患兒WBC、PLT、L、Log TEC、N、PCT、CRP、Ig A、IgG、Ig M 比較,差異均無統計學意義 (P值均>0.05);特應性組血清LDH、總IgE水平顯著高于非特應性組,血清IL-17水平顯著低于非特應性組 (P值均<0.05)。見表2。

2.5 免疫學特征比較 根據患者是否發生肺外并發癥,將102例患兒分為肺外并發癥組22例和非肺外并發癥組80 例。2 組患兒性別、年齡、胸片類型、既往特應性皮炎、既往變應性鼻炎、家族過敏史、大環內酯類抗生素治療>7 d占比及住院時間、Log TEC、CRP 比較,差異均無統計學意義(P值均>0.05);肺外并發癥組血清總Ig E 水平顯著高于非肺外并發癥組,血清IL-17水平顯著低于非肺外并發癥組,且特應性體質占比顯著高于非肺外并發癥組,差異均有統計學意義 (P值均<0.05)。見表3。

3 討論

MPP與特應性體質密切相關,有研究表明,特應性體質是MPP 患兒出現重癥MPP 及難治性MPP的獨立危險因素,推測可能經高拷貝的病原體載量,產生大量IgE及IL-17等炎癥因子,形成較強的炎癥反應,最終致使兒童MP感染后發生重癥MPP或難治性MPP[7]。Kutty等[8]也報道特應性體質是MP感染的影響因素,特應性體質兒童更

易出現顯性感染、潛伏感染、侵襲性感染和微生物定植,誘發MP感染。但目前鮮有報道分析特應性體質對MPP病情嚴重程度和肺外并發癥的影響及與IL-17的關系,故本研究對此展開初步探討。

表1 特應性組和非特應性組患兒臨床特征比較

表2 特應性組和非特應性組患兒實驗室指標比較(±s)

表2 特應性組和非特應性組患兒實驗室指標比較(±s)

注:WBC為白細胞計數;PLT 為血小板計數;L為淋巴細胞計數;LogTEC 為嗜酸性粒細胞對數轉化;N 為中性粒細胞計數;LDH 為乳酸脫氫酶;PCT 為降鈣素原;CRP為C-反應蛋白;IgA 為免疫球蛋白A;IgG 為免疫球蛋白G;IgM 為免疫球蛋白M;總IgE為總免疫球蛋白E

組別例數WBC(×109/L)PLT(×109/L)L(×109/L)LogTEC(×109/L)N(×109/L)LDH(IU/L)PCT(ng/L)CRP(mg/L)IL-17(ng/L)IgA(g/L)IgG(g/L)IgM(g/L)總IgE(IU/ml)42 7.35±1.40 273.70±90.80 1.36±0.64 2.25±0.34 4.83±2.31 322.00±118.20 0.14±0.05 11.88±5.60 382.30±181.10 1.18±0.54 9.03±2.43 1.63±0.80 270.10±130.20特非應特性應組性組60 7.40±1.33 265.40±83.28 1.42±0.70 2.35±0.27 4.75±2.27 255.40±66.50 0.13±0.05 10.30±5.12 533.52±170.30 1.08±0.50 9.09±3.10 1.54±0.70 73.50±35.50 t（t'）值0.180 0.471 0.434 1.634 0.171 3.598 0.980 1.456 4.241 0.949 0.103 0.595 11.118 P 值0.857 0.639 0.665 0.106 0.864 0.001 0.330 0.149<0.001 0.345 0.918 0.553<0.001

表3 肺外并發癥組和非肺外并發癥組患兒臨床特征及免疫學特征比較

本研究結果顯示,特應性組重癥、既往哮喘史、糖皮質激素治療、吸氧治療占比較非特應性組高,提示特應性體質MPP 患兒病情往往較為嚴重,糖皮質激素治療和吸氧治療可能性較大,哮喘發生風險較高。王志華等[9]報道特應性體質MPP患兒重癥、既往哮喘史、糖皮質激素治療、吸氧治療占比顯著高于非特應性體質MPP患兒,證實了本結論。Yeh 等[10]也認為相較于非特應性體質MPP患兒,特應性體質MPP 患兒病情較為嚴重,需要更多的吸氧治療,且糖皮質激素治療可能性較大,既往哮喘史占比較高,這也與本研究結果基本一致。推測原因,MP感染可誘導促炎性細胞因子大量釋放,加重慢性肺部疾病,如哮喘急性發作;而在機體特應性體質這一特定環境中更易激發哮喘惡化,加重病情,促使糖皮質激素治療和吸氧治療需求增加。

本研究結果顯示,特應性組咳嗽時間、喘息時間、啰音消失時間、住院時間顯著長于非特應性組,與姚慧生等[11]報道結論基本一致。Fan等[12]也證實過敏體質在兒童喘息、咳嗽中起著重要作用,MPP患兒喘息主要受特應性體質及感染因素影響。特應性體質患兒機體MP感染后更易出現過度炎癥反應,出現持續的組織炎癥損害,引起較為嚴重的免疫病理過程和病理損傷,致使喘息反復發作,發生哮喘,咳嗽、喘息時間長,且治療后啰音消失時間長,最終致使住院時間延長。

本研究結果顯示,特應性組血清LDH、總IgE水平較非特應性組高,與Miyashita等[13]研究結果吻合。肖玲等[14]也發現特應性體質MPP患兒血清LDH、總IgE 水平明顯高于非特應性體質MPP患兒,與本結論一致。LDH 作為一種糖酵解酶,于機體各種組織(如肝、腎、心肌等)中廣泛存在,一旦細胞溶菌或細胞膜被破壞,會釋放LDH 入細胞外,故其可作為組織破壞的可靠生物標志物。相較于非特應性體質MPP 患兒,特應性體質MPP患兒病情較為嚴重,故血清LDH 升高更為明顯,可作為是否給予全身糖皮質激素治療的依據。而MP既是過敏原又是感染原,致敏原(變應原)經各種途徑侵入人體后,基于抗原提呈細胞捕獲加工下將抗原肽遞呈給初始T 細胞,誘導T細胞分化,向Th2免疫偏離;而Th2細胞分泌大量IL-4,促使B 細胞向漿細胞轉換并產生大量IgE,最終導致血清總IgE 水平顯著上升。因此,筆者推測,特應性體質MPP患兒免疫功能更為紊亂,可能存在一定程度的體液免疫亢進,致使機體對病原的清除能力較差,更容易發生免疫復合物介導的Ⅲ型超敏反應,出現更為強烈的免疫炎癥損傷,引起肺組織或其他臟器損害。

本研究結果顯示,特應性組血清IL-17水平明顯低于非特應性組,提示特應性體質MPP患兒機體防御作用相對較弱,細胞外呼吸道黏膜上更容易出現大量MP菌株寄居,導致其病情較非特應性體質MPP 患兒更重。Yang等[15]也證實特應性體質MPP患兒血清IL-17 水平明顯低于非特應性體質MPP患兒。IL-17作為全身免疫反應中的關鍵免疫介質,可促進各種前炎性細胞因子和趨化因子釋放,并募集大量中性粒細胞到達炎癥部位,可能參與MP感染免疫過程。筆者推測,機體出現MP感染時易誘導Th17細胞產生大量IL-17,促使炎性介質分泌,并促進對MP感染的免疫應答;同時,IL-17在MPP防御中意義重大,可提高機體對病原體的清除能力,在感染或炎癥等傷害早期,機體往往需中性粒細胞參與防御并吞噬組織壞死或膿毒癥,而Th17細胞產生的大量IL-17可調控中性粒細胞動員興奮過程,有效介導前炎性反應。特應性體質MPP患兒更易出現炎癥反應過度情況,機體免疫抑制較強,防御能力減弱,血清IL-17水平下調,產生持續性組織炎癥損害。

此外,本研究結果顯示,肺外并發癥組血清總Ig E水平及特應性體質占比明顯高于非肺外并發癥組,且血清IL-17水平明顯低于非肺外并發癥組。以往研究多對特應性體質小兒支原體肺炎的特征進行觀察,而本研究將其與肺外并發癥結合,結果顯示特應性體質患兒更易出現肺外并發癥,且血清總IgE、IL-17表現出明顯差異,這一結果提示臨床應增加對特應性體質患兒的關注,且持續監測其相關指標變化,減少肺外并發癥發生風險。IgE 水平異常升高是判斷免疫失調的可靠指標,而特應性體質MPP患兒在MP 感染后容易出現IgE 釋放增加,其中部分自身IgE釋放增加可引起多種自身免疫相關疾病;同時,特應性體質患兒在MP感染后更易出現炎癥反應過度,血清IL-17水平下降,導致肺外并發癥發生風險增加。

綜上所述,特應性體質與MPP 患兒病情嚴重程度及肺外表現有關,可能與免疫紊亂及IL-17下降等有關,臨床應引起足夠重視。但本研究選取病例數較少,可能會影響到結果的準確性,故今后仍需深入研究驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突