表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑對表皮生長因子突變的男性非小細胞肺癌患者的療效及影響因素

鄒宜覃 趙文峰 劉百求 張景熙 黃怡 韓一平 趙立軍 董宇超 白沖

1海軍軍醫大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科,上海 200433;2海軍軍醫大學基礎醫學院6大隊學員16隊,上海 200433;3海軍軍醫大學第一附屬醫院急診科,上海 200433

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤,其發病率和病死率均處于較高水平,其病死率占所有惡性腫瘤死亡病例的17.8%[1]。非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)患者約占肺癌病例總數的80%[2]。表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor,EGFR)信號通路為NSCLC 形成和發展過程中的重要通路,EGFR 也是蛋白酪氨酸激酶受體,可抑制腫瘤細胞凋亡,促進腫瘤細胞增殖、腫瘤血管生成與轉移。約50%的中國NSCLC患者存在EGFR 基因突變,其中以不吸煙、女性較為多見,且對 EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)反應良好[3]。有關不同性別患者的EGFR 突變情況及對EGFR-TKI治療反應的報道多集中在Ⅲ期臨床研究中,有關真實世界中特別是男性患者的報道較少。本研究回顧性分析了本中心97例通過基因測序明確存在EGFR 突變的男性肺癌患者臨床資料及治療情況,以期觀察并部分總結真實世界中男性EGFR 突變患者的臨床特征及其使用EGFRTKI治療效果及相關影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性研究,本研究納入海軍軍醫大學第一附屬醫院自開展基因檢測以來,呼吸與危重癥醫學科2014年5月至2019年7月收治103例初診為EGFR 突變并通過口服EGFR-TKI治療的男性NSCLC患者。入選標準: (1)男性患者;(2)經過組織學或細胞學證實的NSCLC 患者;(3)腫瘤組織、惡性胸腔積液或外周血標本經二代測序檢測明確存在EGFR 敏感基因突變; (4)口服EGFR-TKI靶向治療; (5)存在可測量病灶。排除標準:(1)合并其他惡性腫瘤;(2)非肺癌或相關并發癥死亡導致隨訪終止。最終97例患者納入本次研究。本研究經海軍軍醫大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準 (CHEC2019-061),所有患者均簽署知情同意書。

1.2 基線資料 97例患者年齡范圍為29～88歲,平均(62.35±11.25)歲,首次靶向用藥為一代EGFR-TKI的患者92 例 (94.8%),其中吉非替尼42例(43.3%),厄洛替尼7例(7.2%),鹽酸埃克替尼43 例 (44.3%),二代EGFR-TKI(阿法替尼)患者4 例 (4.1%),三代EGFR-TKI(奧西替尼)患者1例 (1.0%),治療過程中調整TKI用藥種類有33 例 (34.0%);合并慢性氣道疾病(支擴,慢支,慢阻肺)患者6例 (6.2%);TNM 分 期Ⅰ期1 例 (1.0%),Ⅱ期2 例(2.1%), Ⅲ期6 例 (6.2%), Ⅳ 期 88 例(90.7%);病變部位在右上肺有31例 (32.0%),左上肺有26 例 (26.8%),左下肺有20 例(20.6%),右下肺16 例 (16.5%),右中肺4 例(4.1%);腺癌93 例 (95.9%),腺鱗癌4 例(4.1%),無鱗癌。聯合化療33例 (34.0%),聯合安維汀治療14例 (14.4%);合并骨轉移38例(39.2%),合并腦轉移27例 (27.8%);EGFR19號外顯子缺失突變 (EGFR 19Del)53 例(54.6%),20 號 外 顯 子T790M 點 突 變2 例(2.1%),21 號 外 顯 子L858R 點 突 變37 例(38.1%),18 號 外 顯 子G719X 合 并21 號 外 顯 子L858R 突變共1例(1.0%),EGFR 19Del合并21號外顯子L858R 突變1例 (1.0%),有吸煙史53例 (54.6%);服藥期間出現藥物性皮疹21 例(21.6%),肝功能異常5例(5.2%),胃腸道反應9例(9.3%)。

1.3 觀察指標 通過臨床病歷資料及電話隨訪,分析患者的EGFR-TKI治療的療效及生存期 (無進展生存期、總生存期)。根據實體腫瘤療效評價標準 (response evaluation criterion solid tumors,RECIST)1.1版將效果分為4 個層次:完全緩解(complete response,CR)為所有靶病灶消失,無新病灶出現,且腫瘤標志物正常,至少維持4周;部分緩解 (partial response,PR)為靶病灶最大直徑之和減少≥30%,至少維持4 周;穩定(stable disease,SD)為靶病灶最大直徑之和縮小未達PR,或增大未達PD 為疾病穩定;進展(progressive disease,PD)為:靶病灶最大徑之和至少增加≥20%,或出現新病灶。客觀緩解率(objective response rate,ORR)= (CR+PR)/總例數×100%,疾病控制率 (disease control rate,DCR)= (CR+PR+SD)/總例數×100%。無進展生存期 (progress free survival,PFS)及總生存期 (overall survival,OS)為從手術時間至死亡或隨訪結束時間。統計時間截止2020年5月1日。

1.4 統計學方法 應用SPSS 23.0軟件進行統計學分析,計數資料的比較采用χ2及Fisher精確檢驗,生存分析采用Kaplan-Meier法,采用log-rank進行差異分析,將有差異的變量引入Cox模型進行多因素的分析,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 入組97 例中,無CR (0%),PR48例(49.5%),SD27 例 (27.8%),PD22 例(22.7%),ORR 為:49.5%,DCR 為77.3%。中位PFS 12.43個月,中位OS 23.00個月。在服用一代藥物的92例患者中,吉非替尼組 (42例)的DCR 為77.6%,厄洛替尼組 (7 例)的DCR 為62.9%,鹽酸埃克替尼組 (43 例)DCR 為69.5%,服用二代藥物阿法替尼4 例DCR 為79.1%,三代藥物1例。一代與二代藥物療效差異無統計學意義 (P>0.05)。19 號外顯子突變的53 例患者中,TNM 分期達Ⅳ期的有47 例(88.7%),21 號外顯子突變的37 例患者中,TNM 分期達Ⅳ期的有35例 (94.6%),差異無統計學意義 (χ2=2.968,P>0.05)。19號外顯子突變組53例中,發生腦轉移的有13例(24.5%),21號外顯子突變組37例中,發生腦轉移有12例(32.4%),差異無統計學意義 (χ2=0.591,P>0.05)。腺 癌93 例 中,21 號 外 顯 子 突 變37 例(38.1%),19 號外顯子突變53 例 (54.6%),20號外顯子突變2例(2.2%),4例腺鱗癌患者中21號外顯子突變有3例 (75.0%),19號外顯子突變1例(25.0%)。

2.2 生存分析 截止到2020年5月1日時共隨訪到97例,其中存活62例,死亡35例。腺癌患者的中位PFS為22.7個月,腺鱗癌患者的中位PFS為7.0個月 (P=0.033,95%CI:18.167～21.833和0.000～17.094),見圖1。用藥期間出現藥物性皮疹不良反應的患者共21例,中位PFS為16.0個月,未出現藥物性皮疹76例,中位PFS為23.3個月(P=0.015,95%CI:7.233～24.767和15.400～31.200),見圖2。60歲以下患者的中位OS為47.9個月,60歲及以上患者的中位OS為28.6 個 月 (P=0.042,95%CI:32.559 ～43.858和29.323～52.639),見圖3。Cox 回歸模型多因素分析顯示,腺癌患者PFS 優于腺鱗癌(P=0.048)合并藥物性皮疹的患者PFS優于無皮疹患者(P=0.014),患者EGFR-TKI用藥種類數、年齡、TNM 分期、PS 評分、是否聯合化療、是否聯合安維汀治療、骨轉移情況、腦轉移情況、吸煙史對PFS無影響(P>0.05),見表1。

3 討論

肺癌的發病率居腫瘤的首位,由于早期診斷不足致使預后差。以鉑類為基礎的化療方案作為標準的一線治療方案,其毒性及不良反應限制了其臨床應用。目前,靶向治療藥物的出現給患者帶來了希望。EGFR-TKI是一種小分子藥物,它通過與ATP競爭結合于細胞膜EGFR 的酪氨酸區域,阻止酪氨酸磷酸化,抑制細胞內一系列與腫瘤細胞的形成、增殖、凋亡相關的信號通路級聯反應,從而抑制腫瘤細胞的生長[4-5]。近10年來,靶向治療在治療有效率、延長患者生存時間和改善患者的生活質量上,均取得了巨大的成功。

圖1 病理分型對治療后PFS的影響

圖2 是否合并皮疹對治療后無進展生存期的影響

圖3 年齡對治療后總生存期的影響

目前EGFR-TKI藥物已經由經典一代藥物發展至三代,不同EGFR-TKI藥物在作用機制上略有不同,其中一代EGFR-TKI與EGFR 可逆結合,二代EGFR-TKI與EGFR 酪氨酸形成共價鍵不可逆結合,并對ErbB 家族其他成員 (如ErbB-2,ErbB-4)產生抑制活性,三代EGFR-TKI為高度選擇性T790M 突變小分子抑制劑[6-7]。NSCLC 患者的EGFR 突變存在多種類型,其中19外顯子缺失突變和21外顯子L858R 點突變為經典突變,約占所有突變類型的90%。既往有國內單中心回顧性研究顯示,在女性EGFR 突變陽性的NSCLC患者中,19Del突變占60.2%,21 L858R 點突變占59.3%[8]。而在本研究納入的97 例男性患者中,EGFR 19Del突變占54.6%,21 L858R 點突變占38.1%。就治療效果而言,根據目前已有的臨床研究,主流觀點認為19外顯子缺失突變和21外顯子L858R 點突變在EGFR-TKI療效上無充分證據證實存在差異性[9-10]。已有Meta分析比較了吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼三種一代EGFR-TKI藥物在治療伴有EGFR 突變NSCLC患者的療效或不良反應上是否存在差異。結果顯示,三種藥物在EGFR 男性患者療效上無顯著差異,藥物不良反應上或有差異[11-12]。一代EGFR-TKIs藥物間頭對頭比較的臨床研究比較了三種一代EGFR-TKI藥物在治療晚期EGFR 突變的NSCLC患者的療效和不良反應上的差異。ICOGEN 非劣效性研究認為,埃克替尼療效不劣于吉非替尼[13];WJOG5108L非劣效性研究認為厄洛替尼療效不劣于吉非替尼[14]。Lux-Lung 7 作為首個在EGFR 突變陽性NSCLC患者中頭對頭比較兩個EGFR-TKI一線治療的全球性臨床研究,結果顯示阿法替尼相較吉非替尼一線治療EGFR 突變人群在藥物不良反應上有顯著差異,但在改善長期生存方面差異無統計學意義。在臨床治療中,EGFR-TKIs 常常聯合化療、放療、免疫治療、抗腫瘤血管生成藥物治療。JO25567研究比較了厄洛替尼聯合貝伐珠單抗與厄洛替尼單藥一線治療晚期EGFR 突變陽性NSCLC患者,PFS顯著延長 (16.0個月比9.7個月,P=0.001 5)。有NSCLC 組織學類型、分化程度與PFS的關系研究顯示,EGFR-TKI在腺癌患者中的療效明顯優于非腺癌的患者 (9.4個月比3.0個月,P=0.000 1)[15],原因可能是鱗癌具有多種旁路的激活[16]。有國內單中心回顧性研究認為,年齡、吸煙狀態、應用EGFR-TKI時是否存在腦、骨轉移狀態不影響EGFR-TKI的治療效果[17]。不同EGFR-TKI的Ⅲ期臨床研究中,皮疹的發生率為15.5%～89.1%[18],尚未檢索到文獻認為出現皮疹不良反應可以預測患者在PFS獲益。

表1 EGFR-TKI治療男性EGFR 突變陽性NSCLC患者PFS的Cox回歸模型多因素分析

在本研究中,接受EGFR-TKI 治療的男性NSCLC 患者的中位PFS 為12.43個月,中位OS 23.00個月,ORR 為:49.5%,DCR 為77.3%。既往有納入203例的國內單中心回顧性研究顯示,接受EGFR-TKI治療的女性NSCLC 患者的中位PFS為17.7個月 (>12.43個月),中位OS 27.00個月 (>23.00月),ORR 為66.3% (>49.5%),DCR 為78.1% (>77.3%)[19]。另有單中心的回顧性研究發現,接受一代EGFR-TKI治療的老年女性患者的DCR 明顯高于男性 (P<0.01)[20]。從多項單中心回顧性研究的結果對比來看,女性EGFR 突變陽性的NSCLC 患者接受EGFR-TKI治療的療效或優于男性。其可能原因分析如下:第一,女性NSCLC 患者的EGFR 突變率高于男性,因此對于EGFR-TKI具有更好的反應性。第二,在我國,女性的總體吸煙率水平低于男性,既往有國內研究認為,不吸煙患者接受EGFR-TKI的治療效果更好,在PFS方面更能獲益[21]。第三,女性患者在治療過程中的依從性一般高于男性,在定期評估病情、及時調整治療方案方面更有優勢。

本研究結果顯示,EGFR-TKI對男性EGFR突變腺癌患者的PFS優于腺鱗癌 (22.7個月比7.0個月,P=0.033,95%CI:18.167～21.833個月和0.000～17.094個月),這與已有的大型臨床研究結果項符合。用藥期間出現藥物性皮疹不良反應的患者較未出現藥物性皮疹的患者在PFS方面獲益明顯(23.3月比16.0個月,P=0.015,95%CI:7.233～24.767個月和15.400～31.200個月),這提示我們可以通過患者治療過程中是否出現皮疹不良反應預測其治療效果及生存期,并可以通過多中心的大型回顧性分析,進一步探究該結論的真實性。本研究發現,60 歲以下患者在總生存期方面較60歲及以上患者更能獲益 (47.9個月比28.6個月,P=0.042,95%CI:32.559～43.858個月和29.323～52.639個月)。這提示我們,對于年齡小于60歲的男性患者,EGFR-TKI治療更有效。總之,本研究結果認為,可以根據EGFR 突變陽性患者的病理類型、年齡、是否合并皮疹不良反應預測EGFR-TKI對伴有EGFR 突變的男性NSCLC的治療效果。

本研究的不足之處為回顧性研究,患者資料來自單中心,入組的樣本量少,且尚有部分患者未達到隨訪終點,因此,還需要開展多中心、較長隨訪時間的真實世界研究,獲得更加真實的研究數據,為臨床診療提供參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突