甲磺酸阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效與生存分析

王振興 曲新棟 楊大偉 李景濤

1聊城市人民醫院胸外科 252000;2聊城市人民醫院中原生物醫學研究院分子醫學實驗室 252000

肺癌是癌癥相關性死亡主要原因[1]。病理類型中80%以上為非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)[2],近53%的患者確診時已為晚期,錯失最佳手術機會,5 年生存率只有5%[3]。針對晚期NSCLC 的治療有放射治療、化療[4]、分子靶向治療、抗新生血管生成治療[5]、免疫治療[6]等。以表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸酶抑制劑為靶點的藥物能夠顯著延長驅動基因陽性的患者[7],但對于驅動基因不明確的患者只能應用傳統的含鉑雙聯化療。三線及三線以上的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者的治療方案目前缺乏統一性的認識。本研究旨在探討甲磺酸阿帕替尼三線及三線以上治療晚期NSCLC患者的臨床療效和生存分析,探究循環腫瘤細胞 (circulating tumor cells,CTCs)在評價患者預后中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性分析。2016年2月至2018年10月于聊城市人民醫院接受阿帕替尼治療的晚期NSCLC 患者126例,男68例,女58例,年齡29～81歲,中位年齡64歲。腺癌79例,鱗癌47例(排除有咯血及大出血風險的中央型肺癌)。EGFR 突變40例,未突變86例。美國東部腫瘤協作組 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分0～1 為75 例,2 為51 例。吸煙49 例,不吸煙77 例。Ⅲ期52 例,Ⅳ期74例。所有患者均在聊城市人民醫院同一設備、同一參數下完善頸部強化CT 或頸部超聲、 (胸部+上腹部)強化CT、全身骨顯像和腦部增強CT (或MRI)檢查;少數患者直接行全身PET-CT 檢查,保證運用同一影像檢查評價同一患者臨床療效,均為三線及三線以上的Ⅲb/Ⅳ期患者。入組標準:病理組織類型為NSCLC;年齡≥18歲;預測生存期3個月以上;ECOG 體力狀況評分0～2分;血液分析及生化全項無明顯異常。排除標準:根據實體瘤療效評定標準 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST 1.1)有最少1處可測量的靶病灶;服用兩種降壓藥物仍不能控制到正常值的高血壓患者;患有其他部位原發腫瘤或嚴重合并癥;依從性差不能完成隨訪的患者。

1.2 治療方法 126例患者均給予甲磺酸阿帕替尼(生產企業:江蘇恒瑞醫藥股份公司,規格:250 mg×10 片/板,批 準 文 號: 國 藥 準 字H20140103)治療,500 mg/d,早餐后半小時每日固定時間點溫水口服,28 d為1個治療周期,主治醫師根據不良反應發生程度和患者耐受性,酌情暫停或劑量減半。服藥治療中除腦轉移行放射治療外,余患者不運用其他抗腫瘤藥物或治療方法。所有患者及家屬都已知曉同意并簽字,本研究經過聊城市人民醫院倫理委員會批準(2016013)。

1.3 臨床療效評價 根據實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1), 分為完全緩解 (complete response,CR)、部分緩解 (partial response,PR)、疾病穩定(stable disease,SD)和疾病進展(progressive disease,PD)。不良反應按照采用美國國家癌癥研究院 (NCI)制訂的毒性評價標準(CTC)NCI-CTC AE 4.03版標準分為0～Ⅳ級來評價不良事件性質。客觀緩解率 (overall response rate,ORR)=完全緩解率+部分緩解率,疾病控制率 (disease control rate,DCR)=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩定率。

1.4 隨訪 患者采用電話、微信和門診復查等方法進行隨訪,隨訪至患者疾病進展、死亡或最后1次隨訪結束的時間。隨訪截止2019-08-07,無失訪患者,隨訪期間合并高血壓患者每天測量血壓1次,余患者每周2次,每1周復查心電圖、血液分析、尿液分析和肝腎功能。每28 d進行1次綜合性療效評價,以后每1 周期評價1 次。根據強化CT、磁共振、PET-CT 等檢查完成臨床療效評價?？偵嫫?overall survival,OS)定義為首次服用甲磺酸阿帕替尼至患者死亡、失訪或最后1次隨訪時間。

1.5 統計學方法 采用SPSS 23.0對數據進行統計學分析。計數資料采用百分數描述,計量資料采用M(P25,P75)表示,采用兩獨立樣本Wilcoxon秩和檢驗。將單因素分析中有統計學意義的因素以及臨床認為可能有意義因素納入Cox比例回歸風險模型進行多因素生存分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期臨床療效 126 例患者均可評價療效,其中2例高血壓患者因服藥后出現血壓波動大,給予調整劑量為250 mg/d,后經心內科調整降壓藥物后,阿帕替尼劑量再次維持在500 mg/d。CR 0例,PR 24例(19.0%),SD 65例(51.6%),PD 37例(29.4%),ORR 為19.0%,DCR 為70.6%。

2.2 不良反應 根據NCI-CTC AE 4.03版標準,服藥期間發生率較高的不良反應分別為高血壓、蛋白尿、手足綜合征,余發生率均較低,轉氨酶升高發生率最低,為4.7%。請相關科室協助給予對癥處理后,不良反應均可緩解或者消失,未見Ⅳ度不良反應。見表1。

表1 126例晚期非小細胞肺癌患者口服甲磺酸阿帕替尼后不良反應發生情況 [例 (%)]

2.3 OS 及預后影響因素 OS 生存曲線,中位OS 為205 d (95%CI:176.5-233.5)。見 圖1?；颊逴S與性別、年齡、EGFR 狀態、病理類型和腫瘤分期無關 (P>0.05);患者ECOG 評分(χ2=10.717,P=0.001)、CTCs 計數 (χ2=28.867,P=0.000)、吸煙史 (χ2=5.491,P=0.019)與患者OS有關聯。見表2。Cox多因素回歸分析顯示,CTCs計數分層、ECOG 評分和吸煙史是影響患者OS危險性因素。見表3。

3 討論

二十世紀末,Folkman 提出的腫瘤血管生成學說,獲得了廣泛認可。近年來,以抗血管生成為靶點的抗腫瘤治療越來越流行。甲磺酸阿帕替尼是我國擁有自主知識產權的新型小分子抗血管生成靶向藥,在化療失敗的晚期胃癌患者治療中,已被證實能夠顯著延長生存期[8]。國內外多個研究中心已證實甲磺酸阿帕替尼可用于治療NSCLC 療效較好且不良反應可控[9-11]。

圖1 126例晚期非小細胞肺癌患者總生存期生存曲線

國內趙瑞華等[12]研究阿帕替尼對晚期非小細胞肺癌患者療效的報告中顯示:ORR 為17.43%,DCR 為70.64%,中位OS為8.35個月。本研究結果顯示:ORR 和DCR 分別為19.0%和70.6%,中位OS為205 d,總體臨床療效與上述報告相當,但中位OS要稍差,可能與患者口服阿帕替尼的初始劑量(500～850 mg/d)比本中心高有關,這還需要進一步驗證。本研究與Fan 等[13]研究相符。關于阿帕替尼的不良反應,發生率較高的為高血壓,手足綜合征和蛋白尿[14]。本組研究中發現不良反應主要有高血壓 (48.4%)、 蛋白尿(41.3%)、 手 足 綜 合 征 (37.5%)、 腹 瀉(16.7%)、骨髓抑制 (18.3%)、口腔黏膜炎(17.5%)、疲勞 (15.1%)以及轉氨酶升高(4.7%),整個隨訪過程中,因不良反應而暫停或減量用藥共計18例,給予對癥處理后仍有3例患者不能恢復至初始的500 mg/d,而以250 mg/d維持治療。所有患者均未見Ⅳ度反應,與Fan等[13]報告相近,但高于Liu 等[15]報道的口服劑量為250 mg的研究結果。服用甲磺酸阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌患者不良反應可控,是安全有效的。

表2 126例晚期非小細胞肺癌患者臨床特點與總生存期素分析

表3 126例晚期非小細胞肺癌患者總生存期的Cox回歸多因素分析

關于甲磺酸阿帕替尼治療晚期NSCLC 患者預后影響因素,Zhang等[16]研究得出ECOG 評分和吸煙史是阿帕替尼治療晚期NSCLC患者PFS的預測指標。本研究結果顯示患者ECOG 評分、CTCs計數分層和吸煙史與患者OS有關聯;多因素生存分析表明,ECOG 評分和吸煙史是晚期非小細胞肺癌患者OS危險性因素。CTCs是從原發腫瘤或者轉移病灶進入外周血液循環的腫瘤細胞,盡管這些腫瘤細胞絕大部分被自身免疫系統殺傷或者破壞,但有一少部分會在特定的微環境下發展成為轉移灶。國內外腫瘤研究領域已有多項報道證實,在胰腺癌[17]乳腺癌[18]、NSCLC[19]等實體瘤中,CTCs計數可作為評估預后、復發風險及療效重要指標。本研究結果顯示,CTC分層計數與患者OS有關聯,多因素回歸分析顯示CTCs計數可以提示患者預后,這與Liu等[20]研究報道相一致。

總之,甲磺酸阿帕替尼在三線及三線以上治療晚期NSCLC 患者中仍具有一定的臨床療效,而且,經對癥處理后不良反應均可緩解或消失。CTCs計數、ECOG 評分和吸煙史是影響患者預后生存期的危險性因素。本研究報告為單臂單中心,不排除有混雜因素影響可能,因此,還需要有多中心、隨機對照前瞻性大數據來進一步明確甲磺酸阿帕替尼的安全有效性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突