針對乳腺癌內分泌治療后不良反應的經方及時方的臨床應用

馬蘭 王文萍 喻明 蔣岫兵

摘要：近年來，乳腺癌患者在內分泌治療中的臨床獲益越來越高，但同時內分泌治療所帶來的不良反應也嚴重損害患者的身心健康，影響其治療的依從性。目前，中醫在此領域的臨床研究與日增多，通過檢索并整理近5年文獻資料，試述中藥在改善內分泌藥物所導致的圍絕經期綜合征、骨代謝異常、血脂異常3類不良反應領域的臨床研究近況，希望對臨床醫家能有所裨益。

關鍵詞：乳腺癌;內分泌治療;中藥;類圍絕經期綜合癥;骨代謝異常;血脂異常;不良反應

中圖分類號：R737.9 文獻標志碼：B 文章編號：1007-2349（2021）05-0045-05

乳腺癌位居全球女性惡性腫瘤發病之首，嚴重危害了女性的身心健康，且近年來乳腺癌的發病率逐年攀升并有呈年輕化趨勢[1]。大約50%～60%的乳腺癌患者屬于激素依賴型[2]，需要長期內分泌治療。臨床常見的內分泌藥物大致分為4大類：（1）芳香化酶抑制劑（AIs）：代表藥物為依西美坦及來曲唑。（2）激素受體拮抗劑：代表藥物他莫昔芬[3]（TAM）。（3）促黃體生成素釋放激素類似物：代表藥物戈舍瑞林（4）（諾雷德）。（4）孕激素類似物：代表藥物甲孕酮、甲地孕酮[5]。內分泌藥物在通過降低體內雌激素水平來發揮抑制腫瘤復發與轉移作用的同時，由于雌激素水平的驟然減少擾亂了人體正常的內分泌環境，出現一系列諸如類圍絕經期綜合征、骨代謝異常、血脂異常等不良反應[4]，中醫對于此的臨床研究頗有建樹，現分述如下。

1 類圍絕經期綜合征

隨著血中雌激素水平的降低，大腦內神經遞質-兒茶酚雌激素水平也隨之下降，造成中樞植物神經調節紊亂[5]，從而出現一系列情志抑郁或急躁易怒、潮熱汗出、心悸失眠等類圍絕經期癥狀。西醫對此多采用他5-羥色胺再吸收抑制劑（如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀等）及谷維素片等針對圍絕經期綜合征的對癥治療。但并未考慮到乳腺癌患者本身的疾病進展和治療狀態及體質的特殊性。中醫根據其臨床表現將其歸屬于中醫之中“經斷前后諸證”、“臟躁”、“百合病”等范疇，筆者結合乳腺癌患者的臨床分期、治療進展及臨床表現側重的不同，大致分為以情緒異常、發熱汗出、不寐為主的3類癥候群：

1.1 以情緒異常為主癥候群的治療 臨床表現以情緒抑郁或喜怒無常，喜太息、胸脅脹滿或痛等為主。臨床上，患有乳腺癌的患者大多有情緒異常病史，而同時內分泌藥物抑制雌激素的分泌，造成體內雌激素水平低下，引起植物神經紊亂，因此患者多出現精神心理上的改變。

1.1.1 逍遙散加減治療 逍遙散出自《太平惠民合劑局方》：“血虛勞倦，五心煩熱，肢體疼痛，頭目昏重，心忪頰赤，口燥咽干，發熱盜汗，減食嗜臥，及血熱相搏，月水不調，臍腹脹痛，寒熱如瘧。又療室女血弱陰虛，榮沖不和，痰嗽潮熱，肌體羸瘦，漸成骨蒸”。是由《傷寒論》中的疏肝理脾功效的四逆散去枳實加用當歸、白術、茯苓、生姜、薄荷、甘草而成，具有養血疏肝健脾之效。巫佳[6]根據逍遙散化裁，自擬安更湯，去逍遙散中薄荷、生姜，加入太子參、川芎、制香附、郁金、木香、枳殼、半夏、青皮、合歡皮、大棗、浮小麥以增強其理氣健脾之功。同時選取48例接受內分泌治療后，出現類更年期癥狀的乳腺癌患者，中醫辨證屬肝郁脾虛型;對照組口服逍遙丸治療，試驗組予安更湯加減治療。結果顯示：治療后試驗組的情緒抑郁或喜怒無常、喜太息、神疲乏力、納少、腹脹、四肢倦怠等癥狀較對照組顯著改善（P<0.05），且在Karnosfky評分方面優于對照組（治療組：80.21±4.032 vs 對照組：76.46±5.413，P<0.05）。

1.1.2 半夏瀉心湯加減治療 《傷寒論》稱半夏瀉心湯“但滿而不痛者，此為痞，柴胡不中與也，宜半夏瀉心湯”;《金匱要略》論其“嘔而腸鳴，心下痞者，半夏瀉心湯主之”。具有調肝脾、平寒熱的功效。強睿[7]在原方的基礎上，將人參易為黨參，以防滋膩礙胃，又加入肉桂、百合、知母、浮小麥以清心養心，交通心腎。適用于II～III期已進行放化療，正氣不足，脾胃虧虛，同時進行了內分泌治療，肝脾不合，心腎不交的乳腺癌患者。強睿選取60例正在服用TAM或來曲唑的II～III期乳腺癌患者，根據病情需要患者均接受術前新輔助化療或術后放化療，對照組予以谷維素對癥治療，治療組予以半夏瀉心湯加減治療。5W后，治療組患者的PS及Kupperman評分總有效率均較對照組有顯著改善（93.33% vs 50.00%，P<0.05）。

1.2 以發熱汗出為主的癥候群的治療 臨床主要以潮熱盜汗、腰膝酸軟、五心煩熱等臨床表現為主。現代研究表明[8]：去甲腎上腺素可影響下丘腦體溫中樞的調節，但去甲腎上腺素的生成受到兒茶酚胺及β-內啡肽的抑制，內分泌藥物降低了體內的雌激素水平，進而降低了體內兒茶酚胺及β-內啡肽水平，導致去甲腎上腺素濃度上升，從而出現潮熱盜汗等癥狀。中醫認為腎虛是發生本病的病理基礎。

1.2.1 六味地黃丸加減 六味地黃丸出自錢乙的《小兒藥證直訣》：“治腎怯失音，囟開不合，神不足，目中白晶多，面色白等方”。為滋補肝腎的代表方劑，其中“三補”以清補肝脾腎三臟之陰，“三瀉”清瀉虛熱，使補而不滯。王瑞平[9]自擬滋水涵木方，六味地黃丸中丹皮換用地骨皮，在滋肝腎之陰的同時治療有汗之骨蒸，加用地錦草、紫草等清熱抗癌之品及焦三仙等顧護脾胃之品，并選取60例接受AIs治療后出現經斷前后諸證的患者，近1月內未接受其他治療，且中醫辨證屬肝腎陰虛證;對照組予以常規AIs藥物治療，試驗組與此基礎上予以滋水涵木方中藥治療。結果顯示：滋水涵木方不僅有效改善了患者的Kupperman、FACT-B評分，顯著緩解了潮熱汗出等肝腎陰虛證，提高了患者的KPS（治療前：78.97±7.24 vs 治療后：82.07±7.26，P<0.01）評分，提高了患者的免疫力。晏子[10]自擬調更湯，即在六味地黃的基礎上加入白芍、當歸、川芎、香附等疏肝活血中藥，以加強滋補肝腎之功，用于術后接受內分泌治療后出現類更年期癥狀的患者，與空白對照組相比，口服調更湯治療組患者的潮熱汗出，眩暈、疲乏等癥均顯著改善（P<0.01）。

1.2.2 丹梔逍遙散加減 丹梔逍遙散即逍遙散加丹皮、梔子，出自《驗方家秘》“治肝家血虛火旺，頭痛目眩，頰赤口苦倦怠煩渴，抑郁不樂。兩脅作痛，寒熱少腹重墜，婦人經水不調，脈弦大而虛”。臨床常用此方疏肝健脾，養血清熱，二仙湯由近代醫家張伯納所創的具有溫腎陽、補腎精、清虛熱功效的方劑，由仙茅、淫羊藿、巴戟天、當歸、黃柏、知母6味藥組成，裴俊文[11]選取60例內分泌治療≥6個月并出現類更年期綜合癥乳腺癌患者60例，辨證為肝郁腎虛型，對照組予以谷維素片對癥治療，試驗組予以丹梔逍遙散合二仙湯口服，4W后，試驗組與對照組的相比，Kupperman評分（17.79 ±5.06 vs 13.04 ±4.38，P<0.05）、治療前后中醫證候評分（4.98 ±2.27 vs 8.04 ±3.09，P<0.05）均較前有顯著改善。

1.2.3 柴胡桂枝龍骨牡蠣湯加減 柴胡桂枝龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》：“傷寒八九日，下之胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉側者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之”。臨床用于治療營衛不和、少陽不展之證。蔡琳琳[12]取其少陽太陽同治之意，同時配伍厚樸、伸筋草、川牛膝、郁金之品以祛痰活血疏肝，選取50例服用內分泌藥物后出現相關不良反應的患者，對照組予以安慰劑，試驗組予以柴桂龍牡湯加減口服;30d后，與對照組相比可有效緩解患者明顯緩解五心煩熱等不適癥狀（P<0.05）。

1.2.4 自擬方劑 宋愛英[13]自擬鮫珠飲（地黃、知母、麥冬、枸杞子、白芍、白術、茯苓、木香、浮小麥、炒酸棗仁、焦梔子、郁金）滋補肝腎，兼以健脾寧心用于治療口服內分泌藥物后出現類更年期癥狀的患者，臨床對照試驗示：與空白對照組相比，加服鮫珠飲的患者，其潮熱汗出、抑郁疑心、情緒激動、失眠、倦怠乏力等癥狀顯著緩解（P<0.05）。

1.3 以不寐為主的癥候群 臨床以不寐為主要表現，常見失眠多夢、心悸易怒、潮熱盜汗、腰膝酸軟、舌紅少苔脈細數等癥狀。內分泌藥物降低了血中的雌激素水平，機體內分泌穩態被破壞，下丘腦刺激促腎上腺素分泌，導致血中皮質醇濃度升高，從而引起失眠。西醫對此治療多采用苯二氮卓類及非苯二氮卓類藥物口服以鎮靜催眠[14]。

1.3.1 潛陽封髓丹 由于抗雌激素藥物加重了乳腺癌患者的腎中陰陽的虧虛，腎陽無法溫煦下焦腎水導致下焦虛寒，腎陰不能上濟心火導致心火偏亢，心腎不交，故出現心悸失眠等上盛下虛的臨床表現。元代《御藥院方》中記載潛陽封髓丹具有交通心腎、溫陽潛陽的功效。李紅霞[14]運用其治療因服用TAM后出現以不寐為主的類更年期綜合征的乳腺癌患者，經臨床試驗證實：與西醫對癥治療的對照組相比，加服潛陽封髓丹實驗組的匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分顯著改善（P<0.05）。

1.3.2 歸脾湯 《歸脾湯》出自《濟生方》，是補益心脾兩虛的常用方劑。《正體類要》稱其“治跌撲等癥，氣血損傷，或思慮傷脾，血虛火動，寤而不寐，或心脾作痛，怠惰嗜臥，怔忡驚悸，自汗盜汗，大便不調，或血上下妄行，其功甚竭”。弓劍[15]在歸脾湯的基礎上加用女貞子、旱蓮草共奏健脾養血、調補陰陽之效。并選取84例內分泌治療之后出現類圍絕經期正傳的患者，42例對照組予以谷維素對癥治療，觀察組予以歸脾湯加減，8周之后，治療組潮熱汗出、失眠、心悸、抑郁等癥狀都較對照組好轉，KPS評分也顯著改善。

1.3.3 自擬方劑 蔡美[16]認為脾胃后天之本化生水谷精微腎精，乳腺癌患者多有肝郁氣滯病史，故治療上除滋腎寧心外，應兼以健脾疏肝，并自擬健脾滋腎湯（百合、生地黃、黨參、黃芪、夜交藤、茯神、白術、郁金、合歡皮、當歸，白芍、麥芽、石見穿、夏枯草、甘草）用于改善內分泌藥物導致的失眠，試驗結果顯示：健脾滋腎湯在改善上失眠的療效上與阿普唑侖相當;此外，其在改善沖任失調的中醫癥狀積分及PSQI方面優于阿普唑侖（P<0.05）.

1.4 以疲乏為主的癥候群 患者由于長期服用內分泌治療藥物，導致機體內分秘環境紊亂，間接影響了機體的免疫功能，加之腫瘤對機體營養的消耗，及西醫手術、放化療的治療耗費了人體大量的正氣，進而出現虛弱，疲乏無力，注意力不集中，免疫力下降等表現。

1.4.1 玉屏風散 玉屏風散由黃芪、白術、防風組成的益氣固表止汗的經典方劑，柯琴云“此欲散風邪者，當倚如屏，珍如玉也。故名玉屏風”。陳春麗[17]運用玉屏風散治療乳腺患者服用TAM后出現類更年期癥狀，結果顯示：可有效提高患者的總有效率（治療組：76% vs 對照組：37%，P<0.01）。

2 骨代謝異常

人體骨骼的生成與代謝過程是通過雌激素刺激成骨細胞、抑制破骨細胞完成的。然而女性進入絕經期生理狀態下機體的雌激素分泌日益減少，而乳腺癌患者加之服用的內分泌治療藥物是通過抑制雌激素的分泌來發揮抗癌作用，內分泌治療患者較之更易罹患骨質疏松，常見表現有骨關節疼痛、骨密度下降、易發生骨折等。其中尤以AIs發生此類情況最常見[18]。中醫根據其臨床癥狀將其歸為“骨痿”、“骨痹”范疇。中醫認為“腎主骨生髓，腎精充則骨髓生化有源”。骨的生長及代謝，離不開腎精的濡養與推動;故治療當以補腎為大法

2.2.1 右歸丸 右歸丸出自《景岳全書》，原文云“真陽不足者，必神疲氣怯，或心跳不寧，或四體不收，或眼見邪祟，或陽衰無子等證，俱速宜益火之源，以培右腎之元陽，而神氣自強矣，此方主之。”為陰中求陽，補腎生髓的代表方，梁源[18]于此基礎上加入骨碎補、淫羊藿可增強其補腎生髓祛豐華祛風化濕治療，并進行臨床對照試驗證實;針對乳腺癌患者服用阿那曲唑后出現骨流失的治療，相對于服用鈣爾奇D的對照組，加服右歸丸加減的治療組的腰椎BMD平均下降率更小（3.046% vs 0.117% P<0.05）。

2.2.2 龜鹿三黃方 郭琪[19]認為內分泌藥物所導致的骨代謝異常多屬于肝腎陰虛證，可用血肉有情之品的鹿角膠合用龜板膠以峻補腎之陰陽，并加用三黃煎劑可改善患者應激狀態及相關炎癥因子水平，臨床試驗結果也提示：針對服用內分泌藥物后出現骨代謝異常的乳腺癌患者的治療（均已完成手術、輔助化療和/或放療），服用龜鹿三黃湯+碳酸鈣D3片的試驗組與單純服用碳酸鈣D3片的對照組相比，其血清總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（PINP）、β-膠原特殊序列（β-CTX）均低于對照組（P<0.05）。

2.2.3 自擬方劑 脾胃為后天之本，化生水谷精微，腎精的充盈有賴于水谷精微的滋養，故骨質疏松的發生與脾腎兩臟虧虛密切相關，同時血瘀又是其常見病理變化。章茂友[20]自擬健脾補腎益骨方（黃芪、太子參、山藥、白術、杜仲、骨碎補、淫羊霍、桑寄生、紅花、當歸、丹參）有補脾益腎、活血健骨之效，聯合阿侖膦酸鈉可有效提高內分泌治療后出現骨質疏松的乳腺癌患者的BMD水平，且骨代謝指標也顯著升高，與對照組相比差異有統計學意義。

姜毅[21]自擬滋水通絡湯，方中重用熟地、枸杞、山茱萸以滋補肝腎配伍杜仲、牛膝、補骨脂以補骨生髓及丹皮、紅花、路路通等活血通絡中藥，可有效改善乳腺癌患者接受AIs治療后的腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢疼痛等骨質疏松癥狀，且顯著優于對照組（P<0.05），且提高患者的QOL評分（P<0.01）。

3 血脂異常

雌激素具有促進脂蛋白分解的作用，乳腺癌患者服用了內分泌治療藥物（以AI居多）后，抑制了脂蛋白在體內的的分解，造成了脂代謝紊亂，患者出現TG、TC、LDL-C升高，HDL-C下降等血脂異常癥狀[21]。中醫醫家大多根據其臨床表現將其歸為“痰濁”范疇;臨床多將脾失健運，無力推動血行，導致氣滯血瘀、痰濁內生作為其病因，

3.1 仁術三黃方 三黃方出自《金匱要略》，原文為“治中風手足拘急，百節疼痛，煩熱心亂，惡寒，經日不欲飲食”。王聰[22]由三黃方化裁，并重用健脾化濕中藥諸如黃芪、白術、茯苓、薏苡仁等，配伍丹參等具有活血化瘀功效的中藥，命名為仁術三黃湯。運用于術后內分泌治療后，出現血脂異常的乳腺患者（腫瘤分期T1N0M0-T2N1M0），結果顯示：仁術三黃方可顯著降低甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白，有效升高高密度脂蛋白（P<0.05）。

3.2 當代醫家自擬方劑 張慶玲[23]選取33例乳腺癌患者服用AIs類內分泌藥物之后出現TC、TG、LDL-C、HDL-C指標異常的患者進行臨床對照研究：其中對照組17例予以生活方式干預，治療組16例在對照組的基礎上予以中成藥疏肝降脂片（柴胡、郁金、丹參、首烏、綿茵陳、枳實、山楂、川樸）口服，結果顯示：患者的TC、TG、LDL-C、HDL-C、脂蛋白a指標都有顯著改善，且與對照組相比差異有統計學意義。

4 小結

除上述不良反應以外，有文獻記載內分泌治療藥物還可導致子宮內膜增厚、肝功異常、凝血異常、腹痛、厭食、嘔吐等消化道反應及視網膜出血、白內障等眼疾[24]。中醫對此些不良反應的治療尚有一定的的發展空間。中醫將機體看做相互聯系的整體，根據患者臨床癥狀，辨證施治，抓住病機，理法方藥精準治療，有效的緩解了內分泌治療導致的乳腺癌患者的不良反應，提高了患者的依從性。但同時中醫治法在未來發展上仍存在一定空間：（1）各位醫家目前都是結合個人臨床經驗對于內分泌治療的患者辨證施治，對于內分泌治療的不良反應尚未有統一的辨證分型，更沒有統一的治療指南。（2）目前相關的試驗樣本量過少且多為短期，缺乏大樣本量長期的的臨床試驗設計，且無法證實部分含有植雌激素的藥物是否對機體的激素水平有潛在影響。（3）目前關于中藥有效干預乳腺癌不良反應的機制研究較少，無法明確藥物的效應成分及作用靶點。

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