吉西他濱治療HER-2 陰性轉移性乳腺癌療效的影響因素

曹越越，潘躍銀，2

（1.安徽醫科大學附屬安徽省立醫院腫瘤內科，安徽 合肥 230001；2.中國科學技術大學附屬第一醫院腫瘤內科，安徽 合肥 230001）

乳腺癌（breast cancer）是女性最常見的惡性腫瘤，自20 世紀70 年代至今全球乳腺癌發病率逐年攀升，也是最常見的女性因癌死亡原因之一[1，2]。乳腺癌患者中約有10%的患者在確診時即有遠處轉移，早期患者雖經積極有效治療，仍有約30%的患者會出現復發或轉移。轉移性乳腺癌臨床無法治愈[3]，治療目的是延長患者生存期和改善患者生活質量。現階段，轉移性乳腺癌的治療原則是以內科治療為主的綜合治療，治療策略應主要基于以下因素制定，包括雌激素受體（estrogen receptor，ER）表達情況、孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達情況，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor 2，HER-2）表達情況，Ki-67 指數，腫瘤負荷（包括遠處轉移的部位和數量）和既往接受治療情況等[4]。受益于近年來抗HER-2 靶向療法的發展，HER-2 陽性乳腺癌患者在個體化精準治療方案的應用下生存時間得到了顯著延長，而對于HER-2陰性的轉移性乳腺癌患者，根據NCCN、ESMO 轉移性乳腺癌指南、中國抗癌協會乳腺癌診治指南等在內的國內外多項權威指南，無論激素受體表達情況如何，化療依然是其治療中不可或缺的基礎治療手段。吉西他濱是一種胞嘧啶核苷衍生物，作用于DNA 合成期，對腫瘤細胞的復制有著明顯的破壞作用[5]。多項指南均推薦吉西他濱作為單藥使用，亦可與紫杉醇或卡鉑聯合使用治療晚期乳腺癌[6]。目前，吉西他濱單藥或聯合化療方案已在本中心廣泛應用于轉移性乳腺癌的治療，但患者對吉西他濱的療效反應差異明顯。因此，吉西他濱的用藥方法和用藥時機亟待優化，本研究旨在探究患者年齡、轉移部位、既往治療方案、激素受體表達情況等臨床病理特征對吉西他濱療效的影響，分析吉西他濱在不同治療線數和不同用藥方法時療效是否存在差異，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015 年5 月～2020 年5 月在安徽醫科大學附屬安徽省立醫院治療的所有診斷為乳腺癌的患者。研究方案經安徽醫科大學附屬安徽省立醫院倫理委員會根據1964 年赫爾辛基宣言（及后續修訂案）批準（倫理編號：2020-P-070）。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①年齡≥18 歲，女性，經組織學或細胞學病理診斷確認為乳腺癌，臨床分期為Ⅳ期；②患者原發腫瘤免疫組織化學結果為HER-2 陰性/1+/2+和/或通過熒光原位雜交雙探針檢測判定為HER-2 陰性；③患者的東部腫瘤協作組體力狀態評分為0～2 分；④患者有可測量的復發或轉移性病灶；⑤患者按照目前治療指南推薦劑量和頻次接受含吉西他濱的治療方案，包括單藥和聯合用藥方案；⑥患者在接受吉西他濱初次治療前及治療期間每2～3 周期均有明確的影像學資料（CT、MRI、PET-CT 等）用于評估治療效果。排除標準：①患者有其他器官的原發性惡性腫瘤病史；②患者有血液系統疾病、自身免疫系統疾病病史；③其他研究者認為不適合納入研究的情況。

1.3 方法 收集患者臨床資料，包括初次使用吉西他濱的年齡，是否有肺、肝、腦、骨、胸壁、內臟等部位轉移；疾病病理特征，包括原發腫瘤的ER 表達情況，PR 表達情況，Ki-67 指數；既往治療情況，包括是否接受過蒽環類藥物、紫杉烷類藥物治療，是否接受過輔助放射治療；吉西他濱的用藥線數，單藥或聯合治療方案等信息。所有患者自接受吉西他濱治療后，每21 天進行1 次院內隨訪直至2020 年5 月31 日。研究終點是無進展生存期（progression-free survival，PFS），定義為轉移性乳腺癌患者從接受吉西他濱治療開始，到評估疾病進展或者因為任何原因的死亡之間的時間。

1.4 觀察指標 分析患者一般資料，比較不同初次接受吉西他濱治療時的年齡（＜50 歲和≥50 歲）、不同雌孕激素受體表達情況（陰性和陽性）、Ki-67 指數（＜30%和≥30%）、遠處轉移的部位（肺轉移、肝轉移、腦轉移、骨轉移、胸壁轉移、內臟轉移）、吉西他濱用藥方案（單藥和聯合用藥）、吉西他濱用藥線數（一線方案、二線方案、三線及以后方案）對治療效果的影響。

1.5 評價標準 根據原發腫瘤免疫組織化學染色結果中ER、PR 表達情況將患者分為陰性表達組（＜1%）和陽性表達組（≥1%）。根據Ki-67 指數提示的腫瘤侵襲能力將患者分為＜30%和≥30%組。療效評價依照實體瘤療效評價標準1.1 版分為：完全緩解（complete response，CR），所有目標腫瘤病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），所有目標腫瘤病灶最大徑之和低于基線≥30%；疾病進展（progressive disease，PD），所有腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%，出現一個或多個新發的腫瘤病灶也視為疾病進展；疾病穩定（stable disease，SD），所有腫瘤病灶最大徑之和縮小未達PR 水平，且增大未達PD 水平。

1.6 統計學方法 所有分析均使用SPSS 26.0 軟件和GraphPad Prism 8.3.0 軟件進行統計學計算和繪圖。t檢驗用于比較正態分布的連續性變量，χ2檢驗用于比較分類變量，方差分析用于比較三組間均值。采用Kaplan-Meier 方法進行生存分析，Log-rank 法用于檢驗統計學差異。采用單因素和多因素COX 回歸分析法，單因素分析結果P＜0.15 的因素被納入多因素分析。P＜0.05 被認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般臨床特征 研究共納入97 例HER-2陰性轉移性乳腺癌患者，患者的臨床和病理特征統計具體見表1。首次接受吉西他濱化療時患者的中位年齡為55 歲，平均年齡（49.39 ±10.28）歲，激素受體陽性患者和高Ki-67 指數患者所占比例較高，患者遠處轉移部位包括肝、肺、骨、腦、胸壁等，絕大部分患者在既往治療方案中使用過蒽環類和紫杉類藥物。對于吉西他濱的治療方案，有近五成的患者應用一線方案，近三成的患者應用二線方案，聯合用藥較單藥方案應用較多。

表1 患者特征統計表[n（%）]

2.2 吉西他濱治療無進展生存期的單因素和多因素分析 本研究中97 例接受吉西他濱治療的轉移性乳腺癌患者的中位無進展生存期（median PFS，mPFS）為139 d（范圍20～1191 d）；單因素分析顯示，骨轉移和吉西他濱用藥線數與PFS 可能相關（P＜0.15）；納入多因素分析后結果提示此兩項變量是PFS 的獨立預測因素（P＜0.05）；Kaplan-Meier 生存分析結果提示，接受吉西他濱治療前發生骨轉移的患者PFS 較未發生骨轉移的患者長，有骨轉移的患者接受吉西他濱治療后的mPFS 為191 d，而無骨轉移的患者為136 d（P=0.057）。吉西他濱在三線及以后使用時，PFS 明顯較一線縮短，在一線，二線，三線及以后接受吉西他濱治療的患者的mPFS 分別為191、112 和99 d（P=0.009），見表2。

表2 無進展生存期的單因素和多因素分析

2.3 吉西他濱不同用藥方法的無進展生存期比較在對吉西他濱用藥方法的亞組分析中，單藥治療和聯合用藥的PFS 在總體患者（mPFS 分別為143 d 和168 d，P=0.966）和一線方案治療患者（mPFS 分別為225 d 和180 d，P=0.718）中均無統計學差異。骨轉移患者中，單藥與聯合用藥的PFS 亦無統計學差異（mPFS 分別為105 d 和208 d，P=0.518）；用藥前存在內臟轉移的患者中，聯合用藥較單藥可延長吉西他濱治療的PFS（mPFS 分別為175 d 和136 d，P=0.034），見圖1。

圖1 單藥治療和聯合用藥治療PFS 的Kaplan-Meier 生存曲線

3 討論

乳腺癌是全球女性最高發的惡性腫瘤[7]。2020年癌癥數據顯示[8]，在全球185 個國家中，乳腺癌是其中159 個國家最常被診斷出的癌癥，是110 個國家癌癥死亡的最主要原因。近年，乳腺癌新輔助治療和輔助治療的研究發生了巨大的進展，導致轉移性乳腺癌在既往治療方案和耐藥機制方面存在一定的改變，解救治療方案缺乏足夠的循證醫學證據。吉西他濱單藥方案或聯合方案是轉移性乳腺癌的標準系統療法[6]，其在胰腺癌、非小細胞肺癌等惡性腫瘤中的療效及耐藥機制等已得到充分論證，但尚無可靠的療效預測指標，也無足夠的循證醫學證據比較其各種用藥方法對乳腺癌療效的影響。故本研究旨在從患者臨床特征、病理特征、治療方法等方面探討吉西他濱治療轉移性乳腺癌患者療效的影響因素。

本研究中單因素分析和多因素分析顯示，轉移性乳腺癌患者在接受吉西他濱治療前發生骨轉移是吉西他濱療效的獨立預測因素。在接受吉西他濱治療前沒有發生骨轉移患者mPFS 為136 d，而發生骨轉移組的患者mPFS 為191 d。骨轉移是癌癥轉移最常見的部位之一，惡性腫瘤的骨轉移中有36%來自于乳腺癌[9]，超過一半的乳腺癌新發轉移以單純骨轉移的形式發生，故提高發生骨轉移患者的療效尤為重要。研究表明[10]，通常激素受體陽性、HER-2 陰性、低級別腫瘤和老年患者有更高的骨轉移發生傾向。在臨床上，乳腺癌骨轉移多表現為多發性溶骨型病變[11]，主要癥狀為逐漸加重的局部疼痛和病理性骨折等嚴重并發癥。乳腺癌骨轉移的治療主要目標是緩解患者疼痛，預防及恢復功能障礙，改善患者生活質量，控制腫瘤進展。據文獻報道，在骨轉移發生時，白血病抑制因子受體（LIFR）水平降低，且與患者的預后和缺氧基因的活性呈顯著負性相關[12]。LIFR 丟失可以使原本處于休眠狀態的乳腺癌細胞能夠下調休眠基因和腫瘤干細胞相關基因的表達，并進一步使其在骨骼中增殖和特異性定植[13]。由此推測，表達LIFR 基因的這部分癌細胞通過喪失了部分惡性增殖轉移的能力，獲得了更強的細胞干性，耐藥性等能力，以此達到在患者體內長期生存的效果，高表達LIFR 的患者臨床表現為不易轉移，耐藥，而低表達的患者則表現為易轉移，藥物敏感，這是骨轉移患者接受吉西他濱治療PFS 長于無骨轉移患者的一種可能的機制。

本研究結果顯示，在97 例HER-2 陰性轉移性乳腺癌患者中，單藥方案和聯合方案治療之間的PFS 無統計學差異，在一線方案治療患者和骨轉移患者的亞組分析中也得出了同樣的結論。但特殊的是，在有內臟轉移的患者中，吉西他濱聯合治療相比單藥治療可達到更長的PFS，這與研究者在臨床上觀察到的現象一致。許多臨床研究都集中于吉西他濱不同用藥方案的患者生存期的差別。與單藥治療相比，聯合用藥通常有著更高的總緩解率（overall response rate，ORR），同時也有著更高的不良反應發生率，并且聯合用藥對PFS 和OS 的影響仍存在爭議[14，15]。序貫使用單藥能降低患者需要減小劑量的可能性，使每種藥物都能以其最大耐受劑量進行給藥，從而避免重疊毒性作用[16]。研究表明[17]，吉西他濱聯合用藥與單藥相比，OS 方面無顯著差異，且聯合用藥組的3 級和4 級貧血，中性粒細胞減少和血小板減少的發生率明顯更高。本研究結論與上述研究結論基本一致，盡管由于臨床病歷中有關不良反應的記錄稍有欠缺，此項研究中未將不良反應發生率納入研究中，但考慮到患者后線解救治療的方案選擇，研究者仍建議臨床醫生在應用吉西他濱治療HER-2 陰性轉移性乳腺癌時，應優先考慮單藥治療；若患者合并內臟轉移，則優先考慮聯合用藥治療。

有研究將既往接受過蒽環類治療的晚期乳腺癌患者隨機分至吉西他濱+多西他賽序貫卡培他濱組或卡培他濱+多西他賽序貫吉西他濱組[18]，結果顯示兩組患者一線治療的疾病進展時間（TTP）、總生存期及客觀緩解率均無差異，但前組的二線治療TTP及總TTP 較后組分別延長2.2 個月和5.1 個月（P＜0.05），并且吉西他濱作為二線方案組的3/4 級非血液學毒性也更明顯。本研究結果提示吉西他濱作為一線、二線、三線及以后治療方案的mPFS 分別為191、112 和99 d，差異有統計學意義（P＜0.05），在單因素和多因素分析中早期治療也顯示出了與較長PFS 一定的相關性。建議在應用吉西他濱治療時應盡量選擇早期用藥。

綜上所述，HER-2 陰性轉移性乳腺癌患者接受吉西他濱治療時，治療前存在骨轉移和吉西他濱的早期應用是較長PFS 的獨立預測因素。單藥與聯合用藥在一線治療方案以及骨轉移亞組的患者中療效相似，僅在內臟轉移的患者中聯合用藥能有效延長吉西他濱治療的PFS。