制藥純水制備和分配的工藝優化措施

張洪渠

（費斯托（中國）有限公司，上海 201206）

制藥純水是制藥生產過程中的重要資源，常被用于滅菌清洗、生產原料、分離純化等環節。制藥純水是將原水通過一系列的分離純化工藝制備而得。生產出來的純水必須符合一定的水質質量標準才能被稱為制藥純水，例如電導率、TOC（total organic carbon，總有機碳）、微生物限度等。《中國藥典》《美國藥典》和《歐洲藥典》等國家行業規范和一些企業的質量標準都對制藥純水的水質有詳細的要求和說明[1]。制藥純水系統，除了必須要滿足最終的質量標準外，良好的工藝設計對穩定純水水質、節約生產成本和降低系統風險等至關重要，是藥企實現CGMP （Current Good Manufacture Practices，動態藥品生產管理規范）的良好途徑。

本文首先系統性地介紹制藥純水的制備和分配的基本工藝流程和功能，然后，針對制藥行業的特點和要求，對微生物控制、系統回收率的提高，以及純水分配控制環節提出一些工藝優化措施。

1 項目背景

本文涉及的工程項目為某跨國頂級制藥公司新增液體生產線。純化水是液體口服藥劑的直接生產原料，因此其制備和分配系統具有用水量大和水質（包含微生物）控制嚴格的特點。此外，為符合公司可持續發展的策略，該制藥公司在優化工藝和節能減耗上提出了較高的要求。

2 基本工藝流程

制藥純水系統包含制備單元，存儲和分配單元兩部分組成。制備單元通過一系列的處理步序（通常包括過濾、軟化、去離子、滅菌等）制備得純水。生產出來的純水進入到純水儲罐，再通過泵和處理單元（如換熱器、滅菌器等）分配到使用點。系統的基本工藝如圖1所示。

圖1 制藥純水系統基本工藝

1）原水箱。制藥純水的原水至少應為飲用水，《中國藥典》規定其質量必須符合《GB5749—2006 生活飲用水衛生標準》。城市自來水經水位控制的氣動閥，流入原水箱。原水箱的容積需綜合考慮系統的產量、反洗耗水、空間限制、儲存時間等因素。容積太大會造成成本上升、空間的浪費，以及微生 物的滋生風險；容積太小會引起系統由于缺水而停機。

2）原水經水泵增壓后進入預處理單元（pre-treatment stage）。典型的預處理單元包含多介質過濾器，活性炭過濾器和軟化器。多介質過濾器使用石英砂、細砂、無煙煤為介質，主要用于去除大于10μm的固體懸浮顆粒。過濾器通常會加一些絮凝劑以加強過濾的效果。反滲透膜進水要求過濾水SDI（Sludge Density Indication，污泥密度指數）值小于5。活性炭過濾器采用椰殼活性炭為填料，主要用于去除水體中溶解的有機物（TOC）和殘留的游離氯。軟化器利用陽離子交換樹脂對鈣、鎂離子的捕捉和置換的作用，去除原水的硬度，以減少反滲透膜結垢的風險。

3）純水制備單元（PW make-up stage）。基本的處理步序包含中間水箱（軟化水箱）、高壓泵、反滲透膜管、電去離子器和紫外滅菌器。其中，反滲透膜是核心單元，利用半滲透膜的分離水分子的特性和反滲透壓差，來過濾水中的雜質（溶解性離子、有機物、細菌等）。反滲透膜的產水通過電去離子器和紫外滅菌器來進一步控制純水的電導率和細菌數。

4）純水分配單元。純水制備單元生產出合格的純水后進入到純水箱。純水箱用于存儲純水，以及緩沖使用點的用水需求。純水再通過輸送泵輸送到使用點，用于生產。

3 微生物控制

微生物控制是制藥純水系統設計和GMP驗證至關重要的環節[3]。以該項目為例，純水系統最終產水和使用點的微生物主要控制指標如表1所示。良好的微生物控制是消毒工藝、潔凈設計、產品質量、安裝水平等因素共同作用的結果。

表1 微生物主要控制指標參考

傳統的質量管理往往只注重純水和使用點的微生物控制，忽略了前處理和純水制備中間階段。但如果后者的微生物不加以管控，對關鍵的前者會有潛在的超標風險。所以，良好的做法是從最終質量控制變為最終+過程質量控制。也就是說，除了在最終用水點位置設置微生物檢測外，推薦在主要的處理單元出口也應該設置檢測點。

目前常見的消毒方式有：熱滅菌、投加臭氧、投加次氯酸鈉和紫外照射等。

前處理一般采用投加次氯酸鈉進行微生物控制。次氯酸鈉是自來水常見的消毒方式，具有滅菌效果好、成本低、在水體中存在時間較長，能形成持續的保護。自來水一般出廠控制在大于等于0.3mg/L，在管末梢中含量大于等于0.05mg/L[2]。前處理次氯酸鈉一般控制在0.1~0.5mg/L。濃度太低起不到保護效果，濃度太高會影響活性炭和軟化樹脂的壽命，同時運行成本增高。投加位置有圖2的三種。第一種方式在自來水補水口，根據自來水的補水量來投加。優點是能有效地保護水箱和后續處理單元。缺點是，一旦使用點用水少，補水量或補水頻率也變少，系統的游離氯就有可能不足。第二種方式在原水泵出口，根據流量或游離氯分析儀來投加。優點是消毒劑持續的投加。但缺點是游離氯會被活性炭吸附，對后續的軟化器起不到保護。第三種方式在活性炭出口，根據游離氯分析儀來投加。優點是既保護了軟化器，同時含有消毒劑的水通過回流進入原水箱和其他前處理單元。

圖2 次氯酸鈉投加點示意

活性炭單元容易滋生細菌，宜采用定期熱消毒來控制微生物。

純水制備單元（軟化水箱至UV紫外燈）宜采用熱消毒。熱消毒是利用巴氏滅菌的方式，將水加熱至82℃以上，保持一定的時間，以完成消毒過程。純物理式的滅菌優點是不引入任何外部物質（使用的水為純水），安全可靠。但在系統設計時要注意最低溫度點、死區和溫度控制等因素。

純水存儲和分配單元也常用熱消毒的形式。但缺點是能耗非常高，熱保持時間長影響生產。該項目通過和藥企的反復論證，采用的臭氧滅菌。臭氧直接通入純水箱，起到持續保護的作用。臭氧發生器，利用純水水解制備，沒有外來介質污染的風險。保持罐體正常運行時>0.1×10-6，臭氧消毒時>0.2×10-6的臭氧濃度，有效地控制微生物的滋生風險。在進入用水管網前采用紫外燈來消除臭氧。該滅菌方式的優點是可以持續保護水箱、能耗低、高效（管網滅菌時間短）。

采用以上組合式消毒方式，該項目在連續14d的驗證結果中，所有檢測點的微生物都得到有效控制，達到預期的效果。

4 系統回收率的提高

由于純水是藥企產品的重要原料，純水生產成本的降低不僅有助于提高企業的效益，同時也是響應國家節能降耗的有效手段。在該項目中，據國外的設計經驗以及藥企多年的運營經驗，提出以下多種措施來降低系統的用水需求和能耗。

1）設置RO濃水收集水箱。RO系統典型的回收率為75%， 即生產1tRO滲透液需要排出0.25t的濃水。濃水即RO分離純水所生產的濃縮廢水，特點是TDS（總溶解固體物含量）高，但經過預處理的SS（懸浮顆粒物含量）低，可以用于多介質過濾器和活性炭過濾器的反洗。因此，系統將RO濃水收集至專門的水箱。經系統用水量/排水量，過濾器的反洗周期和耗水量的計算，可以得到水箱的容積。這樣就節省了原先需要用自來水作為反沖洗水的用量。最終系統整體回收率達73%左右。而傳統的沙濾+炭濾+反滲透的組合工藝，整體回收率通常在60%~65%（根據反洗和再生的頻率不同）。

2）設置廢水回收系統。反洗廢水經廢水回收系統的處理，達到GB/T 18920—2002城市污水再生利用水質標準，可以用于工廠的冷卻塔用水、馬桶用水、綠化用水、道路沖洗用水等場合。本項目利用超濾+反滲透工藝，實現了整體80%以上的回收率，充分滿足了工廠回收水的水質指標和用水需求。

3）反滲透系統的優化設計如圖3所示。原水進入RO系統中，水分子透過反滲透膜變為產水，原水中的污染物則被截留，變為濃水。濃水分為兩路，一路排放（排放污染物），一路循環至RO進水（目的為增加RO膜的表面切向流速，以沖刷和帶走RO膜表面的污染物）。為達到RO系統的最佳運行效率（主要指標：產水水質，清洗周期，產水量，回收率），建議采用變頻泵+濃水流量比例調節的設計方式。變頻泵的功率和RO的產水量進行連鎖，可以使RO的產水達到穩定的輸出。濃水流量比例調節是采用比例閥+流量計的組合，通過邏輯運算來實現穩定流量的調節。這種設計的好處在于可以靈活地調整RO系統的水平衡。因為藥企的GMP要求，RO系統被設計為連續運行。在需要穩定產水的時候，流量穩定輸出；在RO待機（純水箱高液位），化學清洗和熱消毒時，變頻泵+濃水流量比例調節可以以預設的流量值進行運行。例如RO待機時，RO產水被循環回中間水箱，系統的TDS負荷理論上沒有增加，濃水排放可以被設計為間隙排水或減少排水量模式，極大地減少了系統的耗水量。

圖3 反滲透運行示意圖

5 純水分配控制

純水分配要充分考慮到用水點的水平衡和用水點的使用。

1）用水點的水平衡。水平衡的基礎是用水點（例如生產設備）的用水需求。考慮到系統的經濟性，不能簡單地將各用水點的水量加在一起就等于系統的設計水量。統計用水需求要細化到用水時段、峰值流量和用量。有了這些數據才能正確地計算出純水箱的容量、純水泵和管道的設計能力。

2）用水點的使用。用水點要根據最初提供的峰值流量數據來使用純水，否則會出現“搶水”的情況（供水管道壓力低、回水流速低甚至無流量）。在該項目上，采用供水穩定壓力+回水恒定流速的設計思路。在用水點的閥門上均設置了限位裝置，這樣就保證了不會因為閥門的全開造成的管道壓力急劇下降。在每個用水點，設置了就地指示柜。該指示柜會提醒用戶水質正常/超標，消毒期間系統不可用。為了防止消毒期間的誤操作，也設置了消毒確認反饋的按鈕。當系統啟動消毒程序前會發送一個消毒請求給所有的用戶點，當收到所有確認的反饋后系統才會進行正常的消毒程序。

6 結論

微生物控制、系統回收率的提高，以及純水分配控制是制藥純水系統設計、建造和運營的重要考慮因素。良好的系統工藝既能保證生產的用水安全，還能改善設施的運營成本。本文提出的一些設計都經過了實際項目的充分驗證，得到了用戶的充分肯定，希望為今后的設計者提供思路和參考。