擴散峰度成像在肝細胞癌中的研究進展

林濤，趙瑩 綜述 劉愛連 審校

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)不但是全球最常見的惡性腫瘤之一，而且在我國的發病率也極高，占到了所有原發性肝癌的90%以上[1-2]。準確、早期診斷HCC有助于臨床針對性制定、實施治療方案，改善患者的預后。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是臨床上診斷HCC常用的影像手段，但常規MRI主要反映了腫瘤病灶的輪廓、解剖結構、信號等形態學信息，無法提供與腫瘤代謝、微環境及異質性有關的功能信息。擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是反映水分子擴散的MR功能成像，已廣泛應用于惡性腫瘤的研究中，而擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)作為DWI的衍生技術，能更真實揭示腫瘤的微觀結構和功能代謝規律，較傳統DWI在惡性腫瘤相關研究中更具價值[3-9]。本文旨在介紹DKI成像原理及其在HCC中的應用現狀，并指出該技術的不足，同時對發展前景進行展望。

DKI技術原理及參數

DKI參數包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、軸向峰度(axial kurtosis，Ma)、徑向峰度(radial kurtosis，Mr)、峰度各向異性(kurtosis anisotropy，KA)、各向異性分數(fractional anisotropy，FA)、平均擴散系數((mean diffusivity，MD)、軸向擴散系數(axial diffusivity，Da)和徑向擴散系數(radial diffusivity，Dr)。MK代表水分子在所有擴散梯度方向上的峰度平均值，其大小與感興趣區內的組織微結構復雜程度有關[11]。Ma、Mr分別代表在軸向、徑向方向上水分子擴散的峰度平均值。FA與KA類似，衡量水分子在各個方向擴散程度的差異性[12]。MD反映水分子在所有擴散梯度方向上的平均擴散系數。Da、Dr分別代表在軸向、徑向方向上的水分子擴散系數。

DKI在HCC中的應用

1.DKI對HCC病灶檢出及診斷和鑒別診斷的價值

Rosenkrantz等[13]利用DKI(b=0、500、1000、1500、2000s/mm2)在新鮮離體肝標本中評估HCC，納入了12例離體肝標本(共16個HCC病灶)，結果顯示MK值較MD及ADC值有更高的HCC與肝實質的對比度，表明MK值有更高的HCC病灶檢出率，且發現MK及MD參數的變異系數顯著大于傳統DWI參數ADC的變異系數(P均<0.05)，進一步提示DKI提供的參數對組織異質性可能有更高的敏感性。 Budjan等[14]研究了DKI與DWI在標準b值(最大b值≤1000s/mm2)條件下鑒別HCC與肝良性結節的價值對比，25例HCC、4例肝腺瘤、18例肝囊腫、18例肝血管瘤及3例局灶結節性增生納入研究，結果表明標準b值下的DKI鑒別HCC與其他肝良性結節是可行的，與標準b值下的DWI鑒別效果相當，更重要的是為研究高b值條件下的DKI鑒別活體內HCC與其他肝良性結節的價值做了前期探索。Jia等[15]研究了DKI(b=0、200、500、800、1500、2000s/mm2)鑒別HCC和肝良性結節的價值，研究納入了182例肝結節病變，其中HCC114例，肝良性結節(包含肝局灶結節性增生、血管瘤及肝腺瘤)68例，結果顯示MK、MD、ADC鑒別診斷HCC與肝良性肝結節的曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.761、0.770、0.826，敏感度分別為65.5%、83.6%、80.6%，特異度分別為79.0%、59.6%、70.8%，表明了DKI在鑒別HCC與肝良性結節中具有一定價值，雖然比DWI未體現出更高的診斷效能，但是MK和MD分別顯示了更高的特異度和敏感度。

2.DKI預測HCC病理分級的價值

不同病理分級的HCC治療方案及預后不同，早期無創預測HCC病理分級具有重要意義[16]。常規MR(平掃或增強)的價值有限，而分子水平的功能成像為無創預測HCC病理分級提供了可能。DWI、體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)已經用于HCC病理分級的評估，并且取得了一定的成果[17-20]。DKI作為DWI的延伸技術，理論上彌補了傳統DWI不能真實反映實體組織細胞微結構及異質性的不足。Wang等[21]研究了基于全腫瘤DKI直方圖術前預測腎細胞癌病理分級的價值，發現與ADC各直方圖參數相比，MK均值術前預測腎細胞癌病理分級的效能最高(P<0.05)，曲線下面積為0.889，敏感度、特異度分別為87.9%、80%。Yue等[5]對DKI在預測子宮內膜癌病理分級中的價值進行了研究，發現MK較ADC預測子宮內膜癌病理分級有著更高的價值(P<0.05)，同時指出MK與病理分級間的相關性更強(r=-0.85，P<0.01)，說明了DKI參數能比DWI的ADC值更敏感地預測子宮內膜癌的病理分級。Zhu等[22]研究了DKI在預測直腸癌病理分級中的價值，發現MK與直腸癌病理分級的相關性顯著強于MD和ADC(P<0.05)。由此可見，DKI在預測惡性腫瘤病理分級中有著很好的應用前景。

目前，國內外關于DKI預測HCC病理分級的文獻較少，Cao等[23]研究發現與常規DWI的ADC值預測高、低級別HCC相比(AUC=0.74，敏感度、特異度分別為75.9%、60.0%)，DKI(b=0、200、700、1400、2100s/mm2)的MK值的預測價值更高(AUC=0.81，敏感度、特異度分別為72.4%、82.4%)，盡管二者AUC差異無統計學意義(P>0.05)，但MK預測高、低級別HCC閾值的敏感度更高(P=0.02)，同時發現MK、MD與HCC的Edmondson-Steiner分級標準[24]有較強的相關性(rho分別為0.570、-0.501，P均<0.01)，也證明DKI在預測HCC病理分級方面具有潛在價值，值得進一步大樣本的研究。

3.DKI評估HCC療效的價值

不同階段的HCC的治療方案不同，早期HCC一般采取手術為主的綜合治療，而對于失去手術機會的晚期HCC，肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)及靶向藥物治療是更適宜的治療手段。無論何種治療手段，HCC對其的治療反應不僅能反映治療效果，更會影響后續治療方案的選擇與制定，所以對HCC治療后的效果進行準確評估至關重要。與依賴測量腫瘤大小的傳統形態學評估手段相比，功能MRI能更早期、更準確地評估療效[25-26]。目前，DWI已被廣泛用于HCC術后療效的評估，而DKI相關研究較少[27]。Goshima等[28]研究了DKI(b=0、100、500、1000、1500、2000s/mm2)評估HCC非外科治療(射頻消融、肝動脈化療栓塞)后療效的價值，發現存活組的MK值大于非存活組(0.81±0.11 vs. 0.57±0.11，P<0.001)，而存活組的ADC值小于非存活組[(1.44±0.42 )× 10-3mm2/s vs. (1.94±0.52)×10-3mm2/s)，P<0.001]；MK值評估治療后HCC存活狀態的診斷效能高于ADC(P<0.05)，曲線下面積為0.95，以0.710為MK的閾值，敏感度、特異度分別為85.7%、98.0%，均高于ADC值?？梢姡c傳統DWI相比，DKI在非外科治療后HCC存活狀態的評估中的價值更高，具有重要的臨床意義。Yuan等[29]對DKI(b=0、800、1500、2000s/mm2)評估HCC TACE術后療效的價值做了研究，納入了43例HCC(共59個病灶)，依據TACE術后療效情況，59個HCC灶被分為無進展組(完全壞死、部分壞死、穩定灶)和進展組(最大直徑較TACE術前增大20%)，研究發現MK和MD在TACE前后均顯示出差異有統計學意義(P<0.05)，間接證實了TACE治療HCC的價值，還指出MK較傳統DWI的ADC值評估TACE術后療效進展有更高的價值(P<0.05)。

靶向藥物是治療晚期HCC的又一具有臨床應用前景的手段，然而腫瘤耐藥的發生可能導致靶向藥物的治療失敗[30]。有研究認為耐藥的發生機制可能與腫瘤內部異質性有關[31]，故通過評估腫瘤內部異質性來預測耐藥情況的發生，對及時調整靶向治療方案有重要參考意義。Guo等[32]研究DKI(b=0、500、800、1000、1500、2000s/mm2)和拉伸指數擴散加權成像評估原位HCC異位種植模型瘤內異質性的價值，將30例HCC異位種植裸鼠隨機分成2組(干預組和對照組)，干預組分別于第7天、14天、21天注射10mL/kg劑量的索拉菲尼，對照組則以相同方式注入生理鹽水，研究結果發現在3個時間節點的兩組HCC大小均差異無統計學意義，而各個時間節點的兩組間MK則表現出了顯著差異，表明MK能比一般形態學指標更早反映索拉菲尼干預后HCC的變化；同時指出MK、MD均與壞死分數(necrotic fraction，NF)、標準偏差(standard deviation，SD)、峰度(kurtosis)有較強的相關性(r=0.645～0.794，P均<0.05)，而基于組織病理圖像直方圖的SD、峰度又正好反映了體素的頻數及分布情況，與組織的異質性有關，表明DKI可以在一定程度上評估HCC的異質性，進而間接預測靶向藥物產生耐藥的機率，以便臨床醫生能夠及時調整治療策略。

4.DKI預測HCC復發及預后的價值

HCC的復發及預后受諸多因素的影響，若能早期預測肝癌復發及預后情況，有助于及早進行干預、針對性、個體化制定治療方案。曹立坤等[33]前瞻性納入接受肝切除術的55例HCC患者，依隨訪情況分為早期復發(1年內)與非早期復發組；研究發現高級別HCC與癌周肝實質高MK值是預測早期復發的獨立危險因素，且以0.96為癌周肝實質預測早期復發的MK閾值時，敏感度、特異度分別為85.2%、64.3%，最終說明癌周肝實質MK聯合HCC病理分級預測早期復發有較大潛力。Yuan等[11]研究了DKI(b=0、800、1500、2000s/mm2)預測RFA術后單發HCC早期復發的可行性，不僅發現RFA術前后的ADC、MD及MK差異均具有統計學意義(P<0.05)，說明了RFA治療早期肝癌的價值；與MD(AUC=0.839)、ADC(AUC=0.842)相比，RFA術后MK預測早期復發組與非復發組的曲線下面積更大(AUC=0.956，P<0.05)，表明DKI能客觀評估RFA術后HCC的早期狀態，有利于檢測腫瘤的早期復發，而且價值較DWI更高。

影響HCC預后的因素眾多，微血管浸潤(microvascular invasion，MVI)是其中較為重要的風險因子[34]。有研究[35]指出DWI在預測HCC的MVI中有較大的價值，但因其只能反映高斯擴散而存在一定局限性。Wang等[36]對DKI(b=0、200、500、1000、1500、2000s/mm2)在術前預測HCC MIV(+)中的價值進行了研究，發現MK值(OR=6.25，P=0.001)和不規則環形強化模式是HCC MIV(+)的獨立危險因子(OR=6.92，P=0.046)，MK預測HCC MIV(+)的曲線下面積為0.784，以0.917為MK預測HCC MIV(+)的閾值，敏感度、特異度分別達到70%、77%，表明較高的MK值結合增強MR中不規則的環形強化模式是預測HCC MIV(+)的潛在生物標志物，同時發現DKI較傳統DWI預測 HCC MIV(+)有更高的價值。

DKI在肝臟應用的局限性

腹部DKI掃描序列，尤其是肝臟掃描，對b值的選擇更為苛刻，至少需要3個b值，最大b值取值為1500～2000s/mm2。但b值越高，橫向馳豫衰減越快，使得圖像信噪比也就越低，再加上DKI掃描時間較長，造成的呼吸運動偽影都最終使其難以獲得高質量的影像。此外，DKI模型對其他掃描技術參數的設定要求比較高，但眾多相關研究間尚未對DKI標準掃描協議(b值個數、具體b值及擴散梯度方向數量等)、后處理模型等達成共識。上述系列問題的存在進一步限制了DKI在肝癌甚至在整個腹部的應用。

展望

綜上所述，DKI在HCC的診斷、病理分級、療效評估、復發及預后預測方面都有較大潛力，初步研究也證明DKI能夠較常規序列，甚至DWI提供更多、更精準的信息，隨著 MR技術的不斷發展，b值的優化等，DKI有望成為HCC甚至其他惡性腫瘤臨床研究的重要手段。