2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述

申楠茜，張佳璇，甘桐嘉，李詩卉，謝彥，劉宇飛，朱虹全，高璐月，劉棟，張巨，江晶晶，方紀(jì)成，張歸玲，魯君，吳迪，周銥然，閻肅 譯 朱文珍 校

2021年第五版世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(the fifth edition of the WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System,WHO CNS5)，是最新版腦和脊髓腫瘤分類國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。WHO CNS5 是基于2016版和之后該領(lǐng)域的重大發(fā)展，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分子信息和實(shí)踐方法聯(lián)盟(cIMPACT-NOW)的建議進(jìn)行更新。WHO CNS5通過進(jìn)一步推進(jìn)分子診斷在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)腫瘤分類中的作用從而實(shí)現(xiàn)了實(shí)質(zhì)性的變化，但仍然依賴于其他已建立的包括組織學(xué)和免疫組化在內(nèi)的腫瘤特征診斷方法。 WHO CNS5腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)具體詳見表1，本綜述總結(jié)了主要的和具體的變化。

總體改變

1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類

一直以來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類是基于組織學(xué)相關(guān)輔助檢測(cè)的結(jié)果(例如免疫組織化學(xué)，超微結(jié)構(gòu))。近年來，分子標(biāo)記物在提供輔助診斷和明確診斷信息方面越來越重要。因此，WHO CNS5包含了許多對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的準(zhǔn)確分類有臨床病理學(xué)意義的分子的改變。表2列舉了對(duì)CNS腫瘤整合分類診斷變更有重要意義的關(guān)鍵基因和蛋白。WHO CNS5沒有推薦對(duì)單個(gè)診斷改變進(jìn)行分子評(píng)估的具體方法，除非該方法是診斷一種不同的腫瘤類型或亞型所必須的(詳見下文)。

表1 2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(第五版)

Embryonal tumor with multilayered rosettes 伴多層菊形團(tuán)的胚胎性腫瘤 CNS neuroblastoma,FOXR2-activated CNS神經(jīng)母細(xì)胞瘤,FOXR2激活型 CNS tumor with BCOR internal tandem duplication 伴BCOR內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)的CNS腫瘤 CNS embryonal tumor CNS胚胎性腫瘤Pineal tumors松果體腫瘤 Pineocytoma 松果體細(xì)胞瘤 Pineal parenchymal tumor of intermediate differentiation 中分化松果體實(shí)體瘤 Pineoblastoma 松果體母細(xì)胞瘤 Papillary tumor of the pineal region 松果體區(qū)乳頭狀腫瘤 Desmoplastic myxoid tumor of the pineal region,SMARCB1-mutant 松果體區(qū)促纖維增生型粘液樣腫瘤,SMARCB1突變型Cranial and paraspinal nerve tumors顱神經(jīng)和椎旁神經(jīng)腫瘤 Schwannoma 神經(jīng)鞘瘤 Neurofibroma 神經(jīng)纖維瘤 Perineurioma 神經(jīng)束膜瘤 Hybrid nerve sheath tumor 混合型神經(jīng)鞘瘤 Malignant melanotic nerve sheath tumor 惡性黑色素性神經(jīng)鞘瘤 Malignant peripheral nerve sheath tumor 惡性外周神經(jīng)鞘瘤 Paraganglioma 副神經(jīng)節(jié)瘤Meningiomas腦(脊)膜瘤 Meningioma 腦(脊)膜瘤Mesenchymal,non-meningothelial tumors間葉性非腦膜上皮來源的腫瘤 Soft tissue tumors 軟組織腫瘤 Fibroblastic and myofibroblastic tumors 纖維母細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞來源的腫瘤 Solitary fibrous tumor 孤立性纖維性腫瘤 Vascular tumors 血管來源的腫瘤 Hemangiomas and vascular malformations 血管瘤和血管畸形 Hemangioblastoma 血管母細(xì)胞瘤 Skeletal muscle tumors 橫紋肌來源的腫瘤 Rhabdomyosarcoma 橫紋肌肉瘤 Uncertain differentiation 尚未明確的分類 Intracranial mesenchymal tumor,FET-CREB fusion-positive 顱內(nèi)間葉性腫瘤,FET-CREB融合陽性 CIC-rearranged sarcoma 伴CIC重排的肉瘤 Primary intracranial sarcoma,DICER1-mutant 顱內(nèi)原發(fā)性肉瘤,DICER1突變型 Ewing sarcoma 尤文氏肉瘤 Chondro-osseous tumors 軟骨及骨腫瘤 Chondrogenic tumors 成軟骨性腫瘤 Mesenchymal chondrosarcoma 間葉性軟骨肉瘤 Chondrosarcoma 軟骨肉瘤 Notochordal tumors 脊索腫瘤 Chordoma (including poorly differentiated chordoma) 脊索瘤(包含差分化型脊索瘤)Melanocytic tumors黑色素細(xì)胞腫瘤 Diffuse meningeal melanocytic neoplasms 彌漫性腦膜黑色素細(xì)胞腫瘤 Meningeal melanocytosis and meningeal melanomatosis 腦膜黑色素細(xì)胞增多癥和腦膜黑素瘤病 Circumscribed meningeal melanocytic neoplasms 局限性腦膜黑色素細(xì)胞腫瘤 Meningeal melanocytoma and meningeal melanoma 腦膜黑色素細(xì)胞瘤和腦膜惡性黑色素瘤Hematolymphoid tumors淋巴和造血系統(tǒng)腫瘤 Lymphomas 淋巴瘤 CNS lymphomas CNS淋巴瘤 Primary diffuse large B-cell lymphoma of the CNS CNS原發(fā)性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 Immunodeficiency-associated CNS lymphoma 免疫缺陷相關(guān)的CNS淋巴瘤 Lymphomatoid granulomatosis 淋巴瘤樣肉芽腫 Intravascular large B-cell lymphoma 血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤 Miscellaneous rare lymphomas in the CNS CNS各種罕見淋巴瘤 MALT lymphoma of the dura 硬腦膜MALT淋巴瘤 Other low-grade B-cell lymphomas of the CNS CNS其他低級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤 Anaplastic large cell lymphoma (ALK+/ALK-) 間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALK+/ALK-) T -cell and NK/T -cell lymphomas T細(xì)胞及NK/T細(xì)胞淋巴瘤 Histiocytic tumors 組織細(xì)胞腫瘤 Erdheim-Chester disease Erdheim-Chester病 Rosai-Dorfman disease Rosai-Dorfman病 Juvenile xanthogranuloma 幼年性黃色肉芽腫 Langerhans cell histiocytosis 朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥 Histiocytic sarcoma 組織細(xì)胞肉瘤Germ cell tumors生殖細(xì)胞腫瘤 Mature teratoma 成熟型畸胎瘤 Immature teratoma 未成熟型畸胎瘤

Teratoma with somatic-type malignancy 畸胎瘤伴體細(xì)胞惡變 Germinoma 生殖細(xì)胞瘤 Embryonal carcinoma 胚胎性癌 Yolk sac tumor 卵黃囊瘤 Choriocarcinoma 絨毛膜癌 Mixed germ cell tumor 混合性生殖細(xì)胞腫瘤Tumors of the sellar region鞍區(qū)腫瘤 Adamantinomatous craniopharyngioma 造釉細(xì)胞型顱咽管瘤 Papillary craniopharyngioma 乳頭型顱咽管瘤 Pituicytoma, granular cell tumor of the sellar region, and spindle cell oncocytoma 垂體細(xì)胞瘤,鞍區(qū)顆粒細(xì)胞瘤和梭形細(xì)胞嗜酸細(xì)胞瘤 Pituitary adenoma/PitNET 垂體腺瘤/ PitNET Pituitary blastoma 垂體母細(xì)胞瘤Metastases to the CNSCNS的轉(zhuǎn)移性腫瘤 Metastases to the brain and spinal cord parenchyma 腦和脊髓實(shí)質(zhì)的轉(zhuǎn)移性腫瘤 Metastases to the meninges 腦膜的轉(zhuǎn)移性腫瘤

隨著分子標(biāo)記物在腦和脊髓腫瘤診斷中不斷進(jìn)展，如何進(jìn)行腫瘤分類成為新的挑戰(zhàn)。有些腫瘤可以按照分子特征來定義，有些腫瘤分子參數(shù)雖然支持它們的分類但并不是必須的，而其它一些腫瘤則很少或不需要使用分子方法來做診斷。因此，疾病病理分類是混亂的。對(duì)于一些腫瘤家族，WHO CNS5已經(jīng)根據(jù)以下特點(diǎn)來完成腫瘤分類診斷：通過基因變化(比如，IDH和H3狀態(tài))；通過松散的致癌相關(guān)性，比如MAPK通路改變；通過組織學(xué)和組織基因相似性甚至分子信號(hào)改變(比如，其它膠質(zhì)瘤下面列舉的腫瘤，膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤)；或許多是通過分子特征來定義新類型或亞型(比如，髓母細(xì)胞瘤)。這種混合分類法代表了當(dāng)前該領(lǐng)域的狀態(tài)，但可能只是向未來更精確分類過渡階段。比如兒童彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，在該腫瘤中一些腫瘤類型包含幾種共同分子特征的亞型，而其它類型則能根據(jù)一種單一特征來準(zhǔn)確定義，根據(jù)最終編輯的討論來達(dá)成共識(shí)。

為了使WHO CNS5與其它五版的藍(lán)皮書標(biāo)準(zhǔn)一致，將使用“type”替代“entity”，“subtype”替代“variant”。表1的分類中只列出類型，亞型列舉在亞型部分，并在組織學(xué)和/或診斷分子病理學(xué)的各個(gè)章節(jié)中描述。例如，由于上述改變以及類型中分級(jí)的使用(見下文)，腦膜瘤是一個(gè)單一的類型，在分類中只有一項(xiàng)，亞型和分級(jí)詳見下文。

2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤命名

WHO CNS5遵循2019年cIMPACT-NOW烏得勒支會(huì)議建議，使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤命名更加一致簡(jiǎn)單。過去一些腫瘤的命名以解剖學(xué)位置修飾(如第三腦室脈絡(luò)膜膠質(zhì)瘤)，而另外一些發(fā)生在特定部位(如髓母細(xì)胞瘤)的腫瘤卻沒有。某些腫瘤的命名包括基因分型(如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型)，而另一些有特定基因分型的腫瘤(如非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤[AT/RT])卻沒有。因此新版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的命名盡可能簡(jiǎn)化，僅使用具有重要臨床價(jià)值的位置、年齡或基因分型來命名(例如，腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤與中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤)。特別是具有高度典型特征的腫瘤(例如，發(fā)生在第三腦室的脊索樣膠質(zhì)瘤)，也包含在腫瘤的定義和描述中。此外，腫瘤命名反映的形態(tài)學(xué)特征并不是在所有該類型腫瘤中都會(huì)出現(xiàn)，例如粘液乳頭型室管膜瘤，一些粘液樣改變不明顯，另外一些可能乳頭狀結(jié)構(gòu)不明顯。同樣，在多形性黃色星形細(xì)胞瘤中，黃色瘤的改變可能僅限于一小部分細(xì)胞。盡管如此，這樣的腫瘤名稱也代表著特定的特征。這些腫瘤命名術(shù)語同時(shí)可能反映一定的歷史關(guān)聯(lián)的通用用法；例如，盡管在發(fā)育研究中尚未發(fā)現(xiàn)髓母細(xì)胞，但髓母細(xì)胞瘤一詞在腫瘤命名術(shù)語中已根深蒂固，改變名稱可能會(huì)對(duì)依賴先前數(shù)據(jù)的臨床護(hù)理和科學(xué)研究以及流行病學(xué)研究造成重大影響。隨著腫瘤類型分級(jí)的改變(見下文)，諸如“間變性”之類的修飾詞未被常規(guī)包括在內(nèi)；因此，類似“間變性星形細(xì)胞瘤”和“間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤”的腫瘤名稱并不出現(xiàn)在這一分類中。

3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中基因和蛋白命名規(guī)則

WHO CN5參照HUGO基因命名委員會(huì)(HUGO Gene Nomenclature Committee，HGNC)的基因符號(hào)和基因名稱系統(tǒng)(https://www. genenames.org/)、人類基因組變異學(xué)會(huì)(Human Genome Variation Society，HGVS)對(duì)序列變異的建議(http://varnomen.hgvs.org/)及《國(guó)際人類細(xì)胞遺傳學(xué)命名體系2020染色體改變報(bào)告指南》。基因符號(hào)以斜體顯示，但蛋白質(zhì)和基因家族(如IDH基因家族)不以斜體顯示。

表2 不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中關(guān)鍵的基因、分子及信號(hào)通路改變

序列改變的編碼方式：編碼DNA序列，用前綴“c.”報(bào)告相對(duì)于轉(zhuǎn)錄本參考序列的序列改變，后跟核苷酸編號(hào)和核苷酸變化。編碼蛋白質(zhì)序列用前綴“p.”后跟參考氨基酸、氨基酸編號(hào)和突變產(chǎn)生的變異氨基酸。例如，最常見的BRAF突變就是BRAF:c.1799T>A p.Val600Glu(若選擇選單字母氨基酸代碼則為BRAF:c.1799T>A p.V600E)。值得注意的是，該示例建立在先前已定義了特定的BRAF轉(zhuǎn)錄參考序列版本的基礎(chǔ)上，例如NM_004333.5。

對(duì)于某些基因，例如H3組蛋白中的基因，可能會(huì)與氨基酸編號(hào)混淆。由于組蛋白氨基酸位置通常是在缺乏起始蛋氨酸的蛋白質(zhì)序列的背景下描述的，導(dǎo)致與來自相應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄本的預(yù)測(cè)序列相比，在編號(hào)上存在單個(gè)氨基酸的差異。因此，因?yàn)槭÷粤说谝粋€(gè)氨基酸，到目前為止對(duì)許多癌癥中組蛋白序列改變的描述與HGVS的編號(hào)不同。然而，下一代測(cè)序報(bào)告遵循HGVS指南。這兩個(gè)命名方法的共存可能會(huì)導(dǎo)致病理學(xué)家、腫瘤學(xué)家和研究人員的混淆，為了解決這個(gè)問題，WHO CNS5在蛋白質(zhì)水平變異描述后的括號(hào)中使用了傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)編號(hào)系統(tǒng)，例如H3-3A:c.103G>A p.Gly35Arg (G34R)，或 H3-3A:c.83A>T p.Lys28Met (K27M)。在上述例子中，需要預(yù)先定義參考轉(zhuǎn)錄序列的版本。

4.CNS腫瘤分級(jí)

表3 CNS WHO腫瘤分級(jí)，包括新的分級(jí)方法、更新的分級(jí)或新發(fā)現(xiàn)的具有可接受分級(jí)的腫瘤

表4 分層報(bào)告結(jié)構(gòu)

表5 分層報(bào)告舉例

表6 分層報(bào)告舉例

幾十年來，CNS腫瘤的分級(jí)一直不同于其他非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。由于過去的CNS腫瘤分級(jí)在神經(jīng)腫瘤學(xué)實(shí)踐中已經(jīng)根深蒂固，在保留過去CNS腫瘤分級(jí)關(guān)鍵要素的基礎(chǔ)上，WHO CNS5已將CNS腫瘤的分級(jí)向非CNS腫瘤分級(jí)靠攏。WHO CNS5對(duì)CNS腫瘤分級(jí)有兩個(gè)具體的改變：使用阿拉伯?dāng)?shù)字(而不是羅馬數(shù)字)和腫瘤按類型 (而不是跨不同腫瘤類型)分級(jí)。盡管如此，由于CNS腫瘤分級(jí)仍然與其他腫瘤分級(jí)系統(tǒng)不同，WHO CNS5贊成在腫瘤分級(jí)時(shí)使用術(shù)語“CNS WHO分級(jí)” (表3～6)。

阿拉伯?dāng)?shù)字和羅馬數(shù)字——傳統(tǒng)上，CNS WHO腫瘤分級(jí)是用羅馬數(shù)字表示。然而，WHO CNS5強(qiáng)調(diào)了更統(tǒng)一的腫瘤分類和分級(jí)方法，并支持使用阿拉伯?dāng)?shù)字進(jìn)行分級(jí)。此外，在腫瘤分級(jí)系統(tǒng)中使用羅馬數(shù)字的隱患在于，“Ⅱ”和“Ⅲ”或“Ⅲ”和“Ⅳ”可能會(huì)被相互誤認(rèn)，印刷錯(cuò)誤可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果。而當(dāng)每種腫瘤類型都有不同的名稱時(shí)，這是不太可能發(fā)生的，例如，除了“Ⅲ級(jí)”之外，還存在“間變性”(見表3)。

腫瘤類型內(nèi)分級(jí)——傳統(tǒng)上每個(gè)CNS腫瘤實(shí)體都有分級(jí)，并且該分級(jí)適用于不同的腫瘤實(shí)體。例如，在WHO以前的分類中，如果腫瘤被分類為間變性星形細(xì)胞瘤，它被自動(dòng)匹配為WHO Ⅲ級(jí)。而間變性(惡性)腦膜瘤也被歸為WHO Ⅲ級(jí)，這些不同類別的WHO Ⅲ級(jí)腫瘤預(yù)計(jì)有大致相似的生存時(shí)間。但間變性星形細(xì)胞瘤的臨床演變通常與間變性(惡性)腦膜瘤有很大不同。因此，該方法將腫瘤分級(jí)與理想化的臨床生物學(xué)行為相關(guān)聯(lián)，例如，WHO Ⅰ級(jí)腫瘤可以通過手術(shù)切除治愈；而WHO Ⅳ級(jí)腫瘤是高度惡性的，若缺乏有效治療則會(huì)在相對(duì)較短時(shí)間內(nèi)死亡。

這種實(shí)體特異性和基于臨床腫瘤分級(jí)方法不同于其它非CNS腫瘤的分級(jí)方法，其他器官系統(tǒng)中的大多數(shù)腫瘤都在腫瘤類型內(nèi)分級(jí)，例如，乳腺癌或前列腺癌是根據(jù)其特定的分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)的。在2016年CNS WHO分類中，對(duì)孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細(xì)胞瘤的分級(jí)采用了這種方式，使用單一名稱，但可選擇3個(gè)級(jí)別。在WHO CNS5中，在腫瘤類型內(nèi)進(jìn)行分級(jí)的轉(zhuǎn)變已擴(kuò)展到許多類別的腫瘤(表3和5)。這種轉(zhuǎn)變的原因如下：①在使用與腫瘤類型相關(guān)的分級(jí)方面提供更大的靈活性；②強(qiáng)調(diào)腫瘤類型內(nèi)的生物學(xué)相似性而不是相似的臨床行為；③符合非CNS腫瘤類型的WHO分級(jí)方式。

臨床病理分級(jí)——盡管幾十年來CNS腫瘤級(jí)別一直與臨床生物學(xué)行為相關(guān)聯(lián)(見上文)，WHO CNS5大體上保留了以前版本中腫瘤級(jí)別的范圍。因此，IDH突變型星形細(xì)胞瘤來自CNS WHO 2～4級(jí)，腦膜瘤來自CNS WHO 1～3級(jí)。也就是說，至少到目前為止，沒有CNS WHO 1級(jí)的IDH突變型星形細(xì)胞瘤，也沒有CNS WHO 4級(jí)的腦膜瘤。此外，鑒于腫瘤是據(jù)其預(yù)期的自然病程進(jìn)行分級(jí)的，某些惡性腫瘤(如髓母細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞瘤)即使經(jīng)過有效治療后預(yù)后良好，在WHO CNS5中也被指定為CNS WHO 4級(jí)，特別是在具有特定分子分型如WNT活化髓母細(xì)胞瘤。

現(xiàn)今，幾乎所有的患者都接受了影響整體存活率的化療，因此估計(jì)自然病程幾乎是不可能的。在現(xiàn)代治療的背景下，可以極大地影響患者的生存，對(duì)每種腫瘤類型進(jìn)行分級(jí)的必要性是值得商榷的。事實(shí)上，在WHO CNS5的編輯討論中，有專家認(rèn)為，如果分級(jí)可能會(huì)混淆臨床護(hù)理，則不應(yīng)進(jìn)行分級(jí)(表6)。例如，WNT活化的髓母細(xì)胞瘤是一種胚胎性腫瘤，如果不治療會(huì)有侵襲性，但其對(duì)目前的治療方法反應(yīng)較好，因此幾乎所有患者都能長(zhǎng)期存活。將這種腫瘤分類為CNS WHO 4級(jí)，相當(dāng)于許多不能治療具有較差結(jié)局的兒童腦腫瘤，在臨床上討論治療方案時(shí)，可能會(huì)有對(duì)預(yù)后做出錯(cuò)誤估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)。相反，根據(jù)其良好的結(jié)果將該腫瘤指定為CNS WHO 1級(jí)，并因此等同于僅基于手術(shù)具有相似預(yù)后的腫瘤，這無疑給出了腫瘤是生物學(xué)良性的誤判。

結(jié)合分子和組織學(xué)分級(jí)——傳統(tǒng)CNS腫瘤分級(jí)主要基于組織學(xué)特征，但某些分子標(biāo)志物現(xiàn)在可以提供強(qiáng)有力的預(yù)后信息。為此，分子標(biāo)志物現(xiàn)已被添加為分級(jí)的生物標(biāo)志物，并用于進(jìn)一步評(píng)估多種腫瘤類型的預(yù)后。WHO CNS5中的例子包括IDH突變型星形細(xì)胞瘤中的CDKN2A/B純合性缺失，以及IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤中TERT啟動(dòng)子突變、EGFR擴(kuò)增和+7/-10拷貝數(shù)變化(即使在組織學(xué)級(jí)別較低的情況下，允許分類為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，即IDH野生型CNS WHO 4級(jí))。換言之，分子標(biāo)志物有時(shí)可以增加組織學(xué)在分級(jí)中的價(jià)值。需要注意的是，CNS WHO級(jí)別因此不再局限于以前建議的組織學(xué)級(jí)別。

5.NOS(非特指)和NEC(未分類)診斷

后綴NOS和NEC的使用能夠區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)的、特征明確的WHO診斷和其它診斷：①缺乏必要的診斷信息(如分子)或②無法進(jìn)行診斷(如WHO診斷)或檢測(cè)結(jié)果為陰性。添加NOS后綴表示給出特定WHO診斷所需的診斷信息(組織學(xué)或分子)不足，表明分子檢測(cè)尚未進(jìn)行或檢測(cè)失敗。另一方面，NEC后綴表示已經(jīng)成功進(jìn)行了必要的診斷檢測(cè)，但結(jié)果并不允許進(jìn)行WHO診斷；例如，臨床、組織學(xué)、免疫組化和/或遺傳特征不匹配。NEC診斷是病理學(xué)家所稱指的“描述性診斷”，病理學(xué)家使用非WHO診斷來對(duì)腫瘤進(jìn)行分類。在這方面，NEC的診斷提醒腫瘤學(xué)家，即盡管符合病理診斷，但腫瘤不符合標(biāo)準(zhǔn)的WHO診斷。與WHO的診斷一樣，使用分層綜合報(bào)告(見下文和表4～6)有助于NEC和NOS的診斷。

6.新的診斷技術(shù)

許多新技術(shù)影響著腫瘤的分類。這些方法包括光學(xué)顯微鏡、組織化學(xué)染色、電子顯微鏡、免疫組化、分子遺傳學(xué)，以及最近的各種組學(xué)分析方法。每一次新方法的出現(xiàn)都對(duì)腫瘤的分類進(jìn)行了補(bǔ)充和輔助，而不是徹底取代其他方法。在過去的幾十年里，基于核酸的方法(例如，DNA和RNA測(cè)序、DNA熒光原位雜交、RNA表達(dá)譜分析)已經(jīng)清楚地顯示了它們對(duì)腫瘤診斷和分類的貢獻(xiàn)能力，并且已在第四次修訂(2016版)和WHO CNS5中得到印證。隨著2016年分類的修訂，此類技術(shù)在全球范圍內(nèi)的實(shí)用性不斷增加。因此，WHO CNS5納入了更多用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的分子方法。

在過去的十年里，甲基化譜-使用氬射線確定基因組中的DNA甲基化模式-已經(jīng)成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的一種強(qiáng)有力的方法，在過去幾年的各種出版物中有詳細(xì)介紹。大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤類型可以通過其甲基化譜有效地識(shí)別，但要注意的是，甲基化譜的最佳檢測(cè)方法和調(diào)節(jié)問題仍有待解決，且該技術(shù)目前尚未廣泛應(yīng)用。拷貝數(shù)改變也可以從甲基化數(shù)據(jù)中獲得，例如，1p/19q共缺失、+7/-10特征譜、擴(kuò)增、純合性缺失以及基因融合等事件。目前，當(dāng)與包括組織學(xué)在內(nèi)的其他標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)一起使用時(shí)，甲基化譜是腦和脊髓腫瘤分類的有效輔助方法。事實(shí)上，絕大多數(shù)腫瘤類型和亞型也可以通過其他技術(shù)可靠地識(shí)別，例如，結(jié)合形態(tài)特征和特定遺傳學(xué)改變。另一方面，甲基化譜可能是表征某些具有異常形態(tài)特征的腫瘤的最有效的方法，也可能是目前識(shí)別某些罕見腫瘤類型和亞型的唯一方法。當(dāng)少量的活組織樣本限制了標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的使用時(shí)，該方法也是有用的。甲基化譜也可以用作遺傳事件的替代標(biāo)記，例如，在沒有檢測(cè)IDH突變狀態(tài)的情況下，甲基化特征可以作為IDH-野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的替代標(biāo)記，但是當(dāng)靶向治療和臨床試驗(yàn)需要在患者治療前證明特定突變時(shí)，甲基化譜不能作為替代。對(duì)于甲基化譜分析的結(jié)果，必須注意校準(zhǔn)分?jǐn)?shù)閾值；閾值可以設(shè)置為0.84或0.90，病理學(xué)家應(yīng)當(dāng)在分?jǐn)?shù)低于0.84時(shí)謹(jǐn)慎做出建議診斷，如果分?jǐn)?shù)低于0.50則應(yīng)放棄。與其他診斷檢查一樣，病理學(xué)家在解釋結(jié)果時(shí)必須考慮組織學(xué)特征(如腫瘤細(xì)胞數(shù)量和純度)；例如，甲基化譜可能難以對(duì)低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤進(jìn)行分類。因此，對(duì)于WHO CNS5，假設(shè)幾乎所有(但不是所有)腫瘤類型都有著對(duì)應(yīng)的甲基化特征；然而，關(guān)于甲基化譜的信息包括在基本和理想診斷標(biāo)準(zhǔn)及定義部分，該方法可以為診斷提供更關(guān)鍵的指導(dǎo)。

表7 《2021年WHO CNS5》中新認(rèn)定的腫瘤類型

表8 2021年WHO CNS5中修訂命名或修訂位置的腫瘤類型

7.綜合和分層診斷

由于分子信息在CNS腫瘤分類中越來越重要，診斷報(bào)告需綜合不同類型數(shù)據(jù)。WHO CNS5體現(xiàn)了綜合診斷的運(yùn)用。即使是不包含分子術(shù)語的診斷也可能需要一個(gè)分子特征來進(jìn)行診斷(如AT/RT)。因此為了全面展示現(xiàn)有的診斷信息，強(qiáng)烈建議使用分層診斷報(bào)告，這一點(diǎn)得到了國(guó)際神經(jīng)病理學(xué)會(huì)-哈勒姆共識(shí)指南和癌癥報(bào)告國(guó)際合作組織的認(rèn)可。報(bào)告特點(diǎn)是在頂部有一個(gè)整合診斷，然后是分層顯示組織學(xué)、分子和其他關(guān)鍵類型信息(表4)。部分腫瘤類型列出的診斷命名是通用的(例如，兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤，H3-野生型和IDH-野生型以及彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，MAPK通路改變型)；對(duì)于這些類型，從相關(guān)組織學(xué)和分子生物學(xué)指標(biāo)中提取相關(guān)診斷信息，對(duì)于達(dá)到特定的整合診斷是必要的。此方法在每個(gè)腫瘤分組中都有描述，并與2016年CNS WHO對(duì)髓母細(xì)胞瘤的分類以及cIMPACT-NOW Update 4對(duì)小兒低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤的建議相似：組織學(xué)命名與基因?qū)W定義聯(lián)合整合診斷(表4～6)。盡管每個(gè)列表可能包含許多項(xiàng)，但某些組合比其他組合更常見。以彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，伴MAPK通路改變?yōu)槔煞謱用枋鲂纬傻恼显\斷數(shù)量是可控的，而其中常見的整合診斷作為該類腫瘤的一種亞型。

圖1 青少年多形性低級(jí)別神經(jīng)上皮腫瘤是一種青少年神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤，常伴有癲癇病史，彌漫性生長(zhǎng)模式、常出現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣成分、鈣化、CD34免疫反應(yīng)和MAPK通路激活的遺傳異常。a) 常見的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣表現(xiàn)(HE，×200)； b) 腫瘤內(nèi)的組織學(xué)外觀差異很大(HE，×400)； c) CD34免疫染色在腫瘤中常表現(xiàn)強(qiáng)而且彌散(×100)； d) 多見于瘤周皮質(zhì)(×200)。 圖2 彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3 G34突變型，是一種惡性、浸潤(rùn)性膠質(zhì)瘤，通常位于大腦半球，H3F3A基因中有一個(gè)錯(cuò)義突變，導(dǎo)致組蛋白H3的G34R/V取代。a) 高級(jí)別間變性特征，有時(shí)具有胚胎外觀(HE，×200)； b) H3 G34R/V免疫組織化學(xué)陽性細(xì)胞核染色(×100)。

在WHO CNS5中，主要以表格方式陳列腫瘤類型的基本和可用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，旨在評(píng)估診斷標(biāo)準(zhǔn)以及整合診斷。包括基本診斷(必須具備的特征)，但可能有不同的組合，即不是所有診斷標(biāo)準(zhǔn)都需要。對(duì)于這些診斷類型，應(yīng)該密切注意基本診斷標(biāo)準(zhǔn)表中“和”與“或”的使用。另一方面，診斷標(biāo)準(zhǔn)中還有“充分非必要”的特征，是明確支持診斷，但本身不是必需的特征。

8.腫瘤新類型和修訂命名

具體變化見下文。WHO CNS5接納了多種新類型(表7)，以及顯示更明顯的微觀特征(圖1～8)。此外，更改一些腫瘤實(shí)體的命名方法，既闡述分子表型改變，又遵循了cIMPACT-NOW Update 6的命名指南(表8)。其他命名方法修訂為與其他藍(lán)皮書一致。

部分新類型腫瘤需要進(jìn)一步研究才能被認(rèn)可，因?yàn)樗鼈冊(cè)谂R床病理學(xué)上似乎不同。這3種新腫瘤實(shí)體在表格中用斜體表示；具有少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣特征和簇狀核(DGONC)的膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤；篩狀神經(jīng)上皮腫瘤；顱內(nèi)間充質(zhì)瘤，F(xiàn)ETCREB融合陽性。已發(fā)表的文獻(xiàn)仍然質(zhì)疑腫瘤新類型的性質(zhì)，例如神經(jīng)上皮腫瘤，PATZ1 融合陽性，文獻(xiàn)中只描述了少數(shù)病例。雖然未發(fā)表的數(shù)據(jù)表明這些病變具有明顯的分子改變，但它們的組織病理學(xué)外觀和臨床發(fā)展存在明顯的異質(zhì)性，因此需要更多已發(fā)表的數(shù)據(jù)來評(píng)估這些病例是否是不同的腫瘤類型。

具體改變

1.膠質(zhì)瘤，膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，神經(jīng)元腫瘤

WHO CNS5采取了一種新的方法來區(qū)分膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤、神經(jīng)元腫瘤，并將它們分成了以下六類：①成人彌漫性膠質(zhì)瘤(成人原發(fā)性腦腫瘤中最常見的神經(jīng)源性腫瘤，例如：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型)；②兒童彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤(預(yù)后較好)；③兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤(常具有侵襲性)；④局限性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤(與第1、2、3組的“彌漫性”不同，“局限性”指的是腫瘤更堅(jiān)實(shí)的生長(zhǎng)模式；⑤膠質(zhì)神經(jīng)元性和神經(jīng)元性腫瘤(一組不同的腫瘤，以神經(jīng)元分化為特征)；⑥室管膜瘤(現(xiàn)在根據(jù)位置，組織和分子特征進(jìn)行分類)。脈絡(luò)叢腫瘤具有明顯的上皮特征，不同于膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤。

圖3 粘液樣膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤是一種典型間隔區(qū)腫瘤并累及側(cè)腦室。其特點(diǎn)是少突膠質(zhì)細(xì)胞樣瘤細(xì)胞增生，嵌入突出的粘液間質(zhì)中，通常包括混雜的漂浮神經(jīng)元、神經(jīng)細(xì)胞集落和/或血管周圍神經(jīng)束，以及PDGFRA基因的二核苷酸突變。a) 常見的間隔位置(磁共振成像，T1增強(qiáng))； b) 具有小圓細(xì)胞和粘液樣間質(zhì)組織學(xué)特征(HE，×200)。 圖4 多結(jié)節(jié)及空泡狀神經(jīng)元腫瘤是一種良性腫瘤，散在和融合的結(jié)節(jié)中包含單形神經(jīng)元元素，腫瘤細(xì)胞和神經(jīng)纖維中都有空泡狀改變。a) 多結(jié)節(jié)征(HE，×40)； b) 腫瘤細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的空泡狀變化(HE，×200)。

膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤的分類增加了14種新的類型(表7)。對(duì)于其中的一些類型，特別是兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤H3-野生型和IDH-野生型以及彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤MAPK通路改變，需要綜合組織學(xué)外觀和分子特征才能做出診斷。也有一些現(xiàn)有的命名發(fā)生了變化，比如彌漫性中線膠質(zhì)瘤現(xiàn)在被命名為“H3K27變異型”，而不是“H3K27M突變型”。 星形母細(xì)胞瘤被分為“MN1變異型”，盡管還需要進(jìn)一步的工作來建立明確的組織病理學(xué)和分子標(biāo)志物，MN1改變的星形細(xì)胞瘤可以與具有相似基因改變的形態(tài)相似的神經(jīng)上皮腫瘤區(qū)分開來。對(duì)于其他腫瘤類型，包括遺傳和解剖位點(diǎn)修飾物的命名變化遵循cIMPACT-Now Update 6和cIMPACT-Now Update 7的建議。幾乎所有這些新發(fā)現(xiàn)的類型都可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的組織學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子分型進(jìn)行診斷。

彌漫性膠質(zhì)瘤分為成人型和兒童型

重要的是，WHO CNS5認(rèn)識(shí)到主要發(fā)生在成人(稱為“成人型”)和主要發(fā)生在兒童(稱為“兒童型”)的彌漫性膠質(zhì)瘤之間的臨床和分子差異。請(qǐng)注意最后一句中“主要”一詞的使用，因?yàn)閮和湍[瘤有時(shí)可能發(fā)生在成人身上，尤其是年輕人，而成人型腫瘤可能更少發(fā)生在兒童身上。然而，成人型和兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤在明確預(yù)后和生物學(xué)上不同的腫瘤分類方面更進(jìn)一步。這樣區(qū)分旨在改善兒童和成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者的護(hù)理。

簡(jiǎn)化常見成人型彌漫性膠質(zhì)瘤的分類

在2016年更新的第四版CNS分類中，成人常見的彌漫性膠質(zhì)瘤分為15類，并且加以分級(jí)(例如，間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤類型不同)，有些附加NOS(例如，彌漫性星形細(xì)胞瘤，NOS)。而WHO CNS5只包括3種類型：星形細(xì)胞瘤，IDH突變型；少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變伴1p/19q聯(lián)合缺失；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型。

此次分類重點(diǎn)是：①更加普遍地使用NOS和NEC術(shù)語；②認(rèn)識(shí)分子診斷意義，更客觀的定義腫瘤類型(例如，少突星形細(xì)胞瘤或IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤)；③使用分級(jí)進(jìn)行分類，而不是要求每個(gè)分級(jí)有不同的名稱(見上文)。此外，在第五版世衛(wèi)組織藍(lán)皮書中，亞型(如膠質(zhì)肉瘤和巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)未列入分類，但這些經(jīng)典亞型在各自章節(jié)中進(jìn)行討論。

常見成人型彌漫性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤命名和分級(jí)

在2016年WHO分類中，IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞瘤根據(jù)組織學(xué)參數(shù)分為3種不同的腫瘤類型(彌漫性星形細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)。現(xiàn)在，所有IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞腫瘤被認(rèn)為是單一類型(星形細(xì)胞瘤，IDH突變型)，然后被分為CNS WHO 2級(jí)、3級(jí)或4級(jí)。此外，分級(jí)不再完全是組織學(xué)的，因?yàn)镃DKN2A/B純合缺失的存在導(dǎo)致CNS WHO分級(jí)為4級(jí)，即使沒有微血管增生或壞死。

圖5 具有BCOR內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤：生長(zhǎng)方式穩(wěn)定、腫瘤細(xì)胞呈均勻橢圓形或紡錘形、毛細(xì)血管網(wǎng)致密、局灶性玫瑰花結(jié)樣形成，BCOR基因外顯子15的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD)。a) 高級(jí)別腫瘤血管周圍有玫瑰花環(huán)(HE，×200)； b) BCOR免疫組化呈強(qiáng)而彌漫性核染色(×100)。 圖6 松果體區(qū)促纖維增生型粘液樣瘤，SMARCB1突變型是一種罕見的松果體區(qū)腫瘤，其特征是：a) 促纖維組織增生和粘液樣改變(HE，×200)； b) INI1染色缺失(×200)。

對(duì)于成人的IDH-野生型彌漫性星形膠質(zhì)細(xì)胞(NB：彌漫性和星形膠質(zhì)細(xì)胞)腫瘤，許多文獻(xiàn)已表明存在3個(gè)基因參數(shù)中的1個(gè)或多個(gè)(TERT啟動(dòng)子突變，EGFR基因擴(kuò)增，7號(hào)染色體增加和10號(hào)染色體完全丟失[+7/-10])組合似乎足以確定WHO最高等級(jí)。因此，成人IDH野生型彌漫性和星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤如果有微血管增生或壞死、TERT啟動(dòng)子突變、EGFR基因擴(kuò)增、+7/-10染色體拷貝數(shù)改變，應(yīng)診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型。然而，發(fā)生在年輕人群的IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤，應(yīng)考慮為不同類型的兒童彌漫性膠質(zhì)瘤(見下文)。

兒童彌漫性低級(jí)別及高級(jí)別膠質(zhì)瘤

從概念和實(shí)踐上新增兩種新類型用以區(qū)分兒童類型膠質(zhì)瘤與其他彌漫性膠質(zhì)瘤是非常必要：分別是兒童彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤和兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤。低級(jí)別組包括4種，其特征是腦內(nèi)彌漫性生長(zhǎng)，但存在重疊的組織學(xué)特征，特異性較差；總之，分子研究有助于病變定性。在CNS5中這4種類型分別為彌漫性星形細(xì)胞瘤，伴MYB或MYBL1改變；血管中心型膠質(zhì)瘤；青少年多形性低級(jí)別神經(jīng)上皮腫瘤(通常縮寫為PLNTY，圖1)；以及彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，伴MAPK信號(hào)通路改變。最后一種診斷包括星形細(xì)胞或少突膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的腫瘤。與大多數(shù)其他膠質(zhì)瘤類型一樣，這些腫瘤的精確分類需要分子特征，并以分級(jí)診斷形式綜合組織病理學(xué)和分子信息。并且明確的分子特征為這類腫瘤的靶向治療奠定基礎(chǔ)。

高級(jí)別組也包括4種類型：彌漫性中線膠質(zhì)瘤，伴H3 K27改變；彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3 G34突變型(圖2)；彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤，H3及IDH野生型；嬰兒型半球膠質(zhì)瘤。彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3 K27改變?cè)涣腥?016年的分類，但如上所述，它的名稱已被更改，以反映這樣一個(gè)事實(shí)，即除了先前發(fā)現(xiàn)的H3K27突變外，其他變化(例如，EZHIP蛋白過度表達(dá))也可以定義這一實(shí)體，其余3個(gè)為新識(shí)別的類型。彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤，H3野生型和IDH野生型都是H3和IDH基因家族的野生型，和許多其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤類型一樣，需要分子特征以及整合組織病理學(xué)和分子數(shù)據(jù)來診斷。

神經(jīng)元和膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤

在WHO CNS5中，所有含有神經(jīng)元成分的腫瘤仍歸為一類。新增三種類型，盡管第一種是臨時(shí)的(即：很可能在未來的分類中成為一種完全被認(rèn)識(shí)的類型，但目前正在等待進(jìn)一步的特征描述)：DGONC(臨時(shí)性)；粘液樣膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤(圖3)；以及曾在2016年關(guān)于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤中被討論的多結(jié)節(jié)及空泡狀神經(jīng)元腫瘤(圖4)。

室管膜瘤

現(xiàn)在應(yīng)該根據(jù)組織學(xué)和分子特征以及解剖部位組合分類，它們分為幕上、后顱窩(PF)和脊髓間的分子群(表1)。WHO CNS5現(xiàn)列出幕上室管膜瘤的兩種分子分型：一種是ZFTA(C11orf95的新名稱，它比RELA更能代表腫瘤類型)融合，另一種是YAP1融合。和用MYCN擴(kuò)增狀態(tài)定義脊髓腫瘤一樣，PF室管膜瘤同時(shí)也有兩種分子定義類型：PFA組和PFB組。還列出了由解剖位置而不是分子改變定義的室管膜瘤，當(dāng)分子分析發(fā)現(xiàn)特定部位的室管膜瘤與用于定義室管膜瘤的分子改變不同時(shí)，或者當(dāng)分子分析失敗或不可用時(shí)，可以用解剖位置來定義室管膜瘤。如上所述，前一種情況使用NEC后綴，而后者使用NOS后綴。粘液乳頭狀室管膜瘤和室管膜下瘤仍然是腫瘤類型；目前雖然可以通過甲基組研究來鑒定這些腫瘤，但分子分類并不能為這兩種腫瘤提供額外的臨床病理價(jià)值。與WHO以前的分類不同，粘液性乳頭狀室管膜瘤現(xiàn)在被認(rèn)為是CNS WHO 2級(jí)而不是1級(jí)，因?yàn)楝F(xiàn)在認(rèn)為它的復(fù)發(fā)可能性與傳統(tǒng)的脊髓室管膜瘤相似。乳頭狀室管膜瘤、透明細(xì)胞瘤和伸長(zhǎng)細(xì)胞瘤亞型不再被列為室管膜瘤的亞型，被室管膜瘤的組織學(xué)描述取代。

圖7 新發(fā)現(xiàn)間葉性非腦膜上皮腫瘤，組織來源不明。a) 顱內(nèi)間葉性腫瘤，F(xiàn)ET-CREB融合陽性(HE，×200)；這些腫瘤形態(tài)多樣并融合FET RNA-結(jié)合蛋白家族基因和CREB轉(zhuǎn)錄因子家族成員；b、c)伴CIC重排的肉瘤，伴有低分化細(xì)胞(HE，×200)和ETV4表達(dá)上調(diào)(×200)； d) 原發(fā)性顱內(nèi)肉瘤，DICER1突變型，胞漿內(nèi)有特征性嗜酸性小滴(HE，×200)。 圖8 垂體母細(xì)胞瘤是由原始胚泡細(xì)胞，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和Rathke上皮組成的惡性胚胎性鞍區(qū)腫瘤，通常發(fā)生于幼兒，與DICER1基因的種系或體細(xì)胞亞型連鎖。a) 神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞排列成小葉狀、花環(huán)狀和腺體狀，散布著小的未分化胚芽細(xì)胞(HE，×100)； b) 部分細(xì)胞有ACTH免疫反應(yīng)(×200)。

長(zhǎng)期以來，關(guān)于室管膜瘤分級(jí)的可重復(fù)性和臨床病理效用一直存在爭(zhēng)議。盡管在幕上室管膜瘤成人患者的治療分層中使用WHO分級(jí)仍然是既定的做法，但是該患者群體中分子改變的全部臨床相關(guān)性正在評(píng)估中。WHO CNS5只允許在3個(gè)解剖部位中的一個(gè)作出室管膜瘤的組織學(xué)診斷；不再列出“間變性室管膜瘤”。盡管如此，對(duì)于WHO CNS5中的其他腫瘤，病理學(xué)家仍然可以根據(jù)室管膜瘤的組織學(xué)特征，選擇將CNS WHO分級(jí)為2級(jí)或3級(jí)。在綜合診斷中，可以在特定級(jí)別中顯示CNS WHO分級(jí)。

2.脈絡(luò)叢腫瘤

分類基本保持不變，盡管這個(gè)腫瘤家族已經(jīng)與原發(fā)性神經(jīng)上皮腫瘤分開，原發(fā)性神經(jīng)上皮腫瘤的特征是膠質(zhì)和/或神經(jīng)元分化較多，上皮分化較少。

3.髓母細(xì)胞瘤

WHO CNS5改變了髓母細(xì)胞瘤的分類，以反映其臨床和生物學(xué)異質(zhì)性。最初，Consensus建立了4個(gè)主要分子群：WNT激活、SHH激活、第3組和第4組。2016年的分類包括WNT和SHH髓母細(xì)胞瘤，SHH腫瘤根據(jù)TP53狀態(tài)進(jìn)行劃分(其中TP53突變型和TP53野生型腫瘤具有明顯不同的臨床病理特征)。非WNT/非SHH髓母細(xì)胞瘤包括第3組和第4組腫瘤。這些群體在WHO CNS5(表1)中有代表；然而，通過大規(guī)模甲基化和轉(zhuǎn)錄組圖譜，在4個(gè)主要分子群體以下的更小的水平上出現(xiàn)了新的亞群。SHH有4個(gè)亞組，非WNT/非SHH髓母細(xì)胞瘤有8個(gè)亞組。像髓母細(xì)胞瘤的四個(gè)主要分子群一樣，這些亞群中的一些與臨床病理和遺傳學(xué)特征有關(guān)，具有診斷、預(yù)后或預(yù)測(cè)價(jià)值。一個(gè)例子是SHH-1和SHH-2兩個(gè)亞型(4個(gè)亞型中的2個(gè))，這兩個(gè)亞型均以兒童髓母細(xì)胞瘤為主。這些亞組顯示出明顯不同的結(jié)果，最近的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，特定的化療方案可以幫助那些預(yù)后較差的腫瘤患者，表明這些差異可能是預(yù)測(cè)性的，而不僅僅是預(yù)后。

2016年WHO分類中列出的髓母細(xì)胞瘤的組織病理學(xué)分類包括4種形態(tài)學(xué)類型：經(jīng)典型、結(jié)締組織增生性/結(jié)節(jié)性、髓母細(xì)胞瘤伴廣泛結(jié)節(jié)(MBEN)和大細(xì)胞/間變型。這些現(xiàn)在已經(jīng)合并成一個(gè)部分，描述它們?yōu)橐环N包含性腫瘤類型的形態(tài)學(xué)模式，組織學(xué)定義的髓母細(xì)胞瘤。形態(tài)學(xué)上的差異有其特定的臨床聯(lián)系，分子定義的髓母細(xì)胞瘤與形態(tài)學(xué)模式有明顯的聯(lián)系。幾乎所有的WNT腫瘤都具有典型的形態(tài)學(xué)，大多數(shù)大細(xì)胞/間變性腫瘤要么屬于SHH-3亞組，要么屬于Grp3/4亞組2。

考慮到髓母細(xì)胞瘤的異質(zhì)性和根據(jù)組織病理學(xué)和分子特征相結(jié)合對(duì)髓母細(xì)胞瘤進(jìn)行分類的需要，這些腫瘤應(yīng)該以分層和綜合的形式報(bào)告。對(duì)于這些病變，在適當(dāng)?shù)那闆r下也存在NOS和NEC選項(xiàng)。

4.其他胚胎性腫瘤

除髓母細(xì)胞瘤外包括非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(AT/RT)；多層菊形團(tuán)胚胎性腫瘤(ETMR)；CNS神經(jīng)母細(xì)胞瘤，F(xiàn)OXR 2激活型；和伴BCOR內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD，圖5)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。在舊版分類中已包括了AT/RT 與ETMR，新增伴FOXR2激活的CNS神經(jīng)母細(xì)胞瘤和伴BCOR ITD的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。此外CNS5新識(shí)別了3種分子亞型的AT/RT和一種伴DICER1改變的ETMR(區(qū)別于更常見的C19MC類型)。伴BCOR ITD的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤在WHO CNS5中被歸為胚胎性腫瘤，但并未明確這些腫瘤是否為神經(jīng)外胚層來源。BCOR外顯子15內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)在一些形態(tài)相似的肉瘤中有報(bào)道，但目前對(duì)于這些腫瘤是神經(jīng)上皮還是間質(zhì)性腫瘤暫未達(dá)成共識(shí)；這些腫瘤的病理分型可能會(huì)根據(jù)今后的發(fā)現(xiàn)而改變。篩狀神經(jīng)上皮腫瘤(CRINET)是一個(gè)新引入該分類的暫定類型。廣義的CNS胚胎性腫瘤也被包括在胚胎性腫瘤內(nèi)，從而定義某些特定類型的診斷，如NEC或NOS。考慮到有時(shí)病變中存在組織學(xué)與分子的復(fù)雜性，一份完整的分級(jí)診斷報(bào)告有助于透明和有效地交流相關(guān)腫瘤特征。

5.松果體腫瘤

松果體腫瘤包括松果體細(xì)胞瘤、中度分化的松果體實(shí)體瘤和松果體母細(xì)胞瘤，以及松果體區(qū)乳頭狀瘤(PTPR)。WHO CNS5新增松果體區(qū)促纖維增生型粘液樣腫瘤，SMARCB1突變型(圖6)，這是一種缺乏惡性組織病理學(xué)征象的罕見SMARCB1突變型。關(guān)于松果體腫瘤的生物學(xué)行為，PPTID、PTPR和SMARCB1突變型促纖維增生型粘液樣腫瘤的組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)仍有許多問題有待確定。

重要的是，分子研究在松果體腫瘤的診斷中發(fā)揮了作用。例如，KBTBD4框內(nèi)插入是診斷PPTID的理想標(biāo)準(zhǔn)。使用甲基化分析，松果體母細(xì)胞瘤可分為4種分子亞型：松果體母細(xì)胞瘤，miRNA加工改變1型，見于兒童且以DICER1、DROSHA或DGCR8突變?yōu)樘卣鳎凰晒w母細(xì)胞瘤，miRNA加工改變2型，多見于大齡兒童且預(yù)后相對(duì)較好，也以DICER1、DROSHA或DGCR8突變?yōu)樘卣鳎凰晒w母細(xì)胞瘤，MYC/ FOXR2激活型，見于嬰兒，有MYC激活和FOXR2過表達(dá)；松果體母細(xì)胞瘤，RB1突變型，見于嬰兒且與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相類似。

6.腦膜瘤

腦膜瘤在WHO CNS5中被認(rèn)為是單一類型，其15個(gè)亞型反映了廣泛的形態(tài)學(xué)譜。現(xiàn)在強(qiáng)調(diào)定義不典型或間變性(即2級(jí)和3級(jí))腦膜瘤的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)適用于任何潛在亞型。在以前的分類中，脊索樣型腦膜瘤和透明細(xì)胞型腦膜瘤的復(fù)發(fā)率高于普通CNS WHO 1級(jí)腦膜瘤，因此被歸為CNS WHO 2級(jí)；更大規(guī)模的前瞻性研究將有助于驗(yàn)證這些建議的CNS WHO 2級(jí)分類，并提供額外的預(yù)后生物標(biāo)志物。過去橫紋肌樣型腦膜瘤和乳頭型腦膜瘤符合CNS WHO 3級(jí)，不考慮其他任何惡性腫瘤指征。然而乳頭狀和橫紋肌樣特征常伴有其它侵襲性特征，因此最近的許多研究建議這些腫瘤的分級(jí)不應(yīng)僅以橫紋肌樣細(xì)胞學(xué)或乳頭狀結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)。一些分子生物標(biāo)志物也與腦膜瘤的分類和分級(jí)相關(guān)，包括SMARCE1(透明細(xì)胞亞型)、BAP1(橫紋肌樣和乳頭狀亞型)、KLF4/TRAF7(分泌型亞型)突變、TERT啟動(dòng)子突變和/或CDKN2A/B純合子缺失(CNS WHO 3級(jí))、H3K27me3核表達(dá)缺失(其預(yù)后可能更差)和甲基化分析(預(yù)后分型)。

7.間葉性非腦膜上皮性來源的腫瘤

WHO CNS5盡量使間葉性非腦膜上皮來源的腫瘤的術(shù)語與WHO骨和軟組織腫瘤藍(lán)皮書中術(shù)語保持一致。WHO CNS5目前只包括僅發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，或與對(duì)應(yīng)軟組織腫瘤相似但經(jīng)常發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤；一些常見的軟組織腫瘤(如平滑肌瘤)可極罕見的發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但由于其診斷指標(biāo)與對(duì)應(yīng)軟組織腫瘤相同，因此不再歸入此類。新增類型有顱內(nèi)間質(zhì)性腫瘤，F(xiàn)ET-CREB融合陽性(暫定)；伴CIC重排的肉瘤；顱內(nèi)原發(fā)性肉瘤，DICER1-突變型(圖7)。在2016年CNS分類中使用的混合術(shù)語 “孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細(xì)胞瘤”現(xiàn)在去除“血管外皮細(xì)胞瘤”，修訂為“孤立性纖維性腫瘤”，與軟組織病理診斷術(shù)語保持一致，但新修訂的三級(jí)CNS分級(jí)方案在不同部位有區(qū)別。

8.神經(jīng)腫瘤

神經(jīng)腫瘤的分類發(fā)生了一些變化。因?yàn)楦鄙窠?jīng)節(jié)瘤涉及交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的特化神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，現(xiàn)在被歸在神經(jīng)腫瘤中。由于免疫組化和DNA甲基化的差異以及缺乏家族關(guān)聯(lián)性，馬尾/終絲區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤現(xiàn)被認(rèn)為是一種不同于其它部位常見副神經(jīng)節(jié)瘤的腫瘤類型。此外，現(xiàn)在認(rèn)為先前分類的“黑色素型神經(jīng)鞘瘤”是一種有獨(dú)特遺傳基礎(chǔ)、高度特異且常伴有侵襲性的腫瘤類型，不同于包括神經(jīng)鞘瘤在內(nèi)的其它所有神經(jīng)鞘腫瘤；根據(jù)軟組織分類，現(xiàn)將其更名為惡性黑色素性神經(jīng)鞘瘤。神經(jīng)纖維瘤中也增加了一個(gè)新的亞型：具有未知生物潛能的非典型神經(jīng)纖維瘤(ANNUBP)，這種NF1相關(guān)腫瘤具有令人擔(dān)憂的惡性轉(zhuǎn)化特征，但仍不足以將其明確診斷為惡性外周神經(jīng)鞘瘤(MPNST)。

9.淋巴瘤及組織細(xì)胞性腫瘤

WHO CNS5只納入了CNS中出現(xiàn)相對(duì)較多或具有特殊組織學(xué)特征或分子特征的的淋巴瘤或組織細(xì)胞性腫瘤實(shí)體。該類疾病的完整譜系另有相應(yīng)的造血及淋巴系統(tǒng)腫瘤分類來記錄。

10.鞍區(qū)腫瘤

在過去的版本里，造釉細(xì)胞型顱咽管瘤及乳頭型顱咽管瘤被認(rèn)為是顱咽管瘤的亞型(或變種)，但鑒于它們迥異的流行病學(xué)、影像學(xué)、組織病理學(xué)、遺傳學(xué)特征及甲基化狀態(tài)，現(xiàn)在它們被分成了截然不同的腫瘤類型。另一方面，垂體細(xì)胞瘤、顆粒細(xì)胞瘤、梭形細(xì)胞嗜酸細(xì)胞瘤被劃在了同一章節(jié)，雖然它們可能只是同一種腫瘤的不同形態(tài)，但是流行病學(xué)及臨床轉(zhuǎn)歸的不同讓它們?nèi)匀槐环珠_歸類。

對(duì)于垂體腺瘤，WHO CNS5沿用了第四版的分類，按照細(xì)胞譜系對(duì)其進(jìn)行劃分。此外WHO CNS5納入了WHO內(nèi)分泌組提出的“垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PitNET)”這一新術(shù)語，此概念將在第五版WHO內(nèi)分泌腫瘤分類中被進(jìn)一步討論。最后，垂體母細(xì)胞瘤(圖8)，這種罕見的嬰兒期胚胎性腫瘤也被納入WHO CNS5。

11.轉(zhuǎn)移瘤

這一章節(jié)將轉(zhuǎn)移瘤分為更傾向于侵犯腦或脊髓組織的腫瘤及更傾向于侵犯腦膜或脊膜的腫瘤。鑒于一些全身性腫瘤治療方案的進(jìn)展，關(guān)注點(diǎn)被更多的集中在了具有診療意義的免疫組化及分子標(biāo)志物上。

12.遺傳腫瘤綜合征

雖然遺傳腫瘤綜合征并不是WHO CNS5官方分類的一部分，但是第五版CNS藍(lán)皮書包括了以神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤為特征的腫瘤綜合征。此節(jié)內(nèi)容經(jīng)拓展，進(jìn)一步包括了藍(lán)皮書中未納入的8種疾病。

結(jié) 論

所有的分類都并非完美無缺，它們只是反映了某一階段、某一領(lǐng)域中部分專家們的見解。所以，同以往的版本一樣，WHO CNS5是我們對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤不斷理解的產(chǎn)物，是這一仍在進(jìn)行的過程的階段性成果。WHO CNS5盡可能的謹(jǐn)慎并漸進(jìn)地將新的知識(shí)引入分類系統(tǒng)，包括納入新識(shí)別的腫瘤實(shí)體、淘汰概念過時(shí)的腫瘤類型以及調(diào)整分類結(jié)構(gòu)。希望新版本的改動(dòng)可以為從事病理及神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤方面的工作者提供具有實(shí)際意義的指導(dǎo)，并造福中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者。

原文載于Neuro Oncol,2021 Jun 29:noab106.DOI: 10.1093/neuonc/noab106.