非酒精性脂肪性肝病與結直腸腺瘤、結直腸癌發生風險相關性的Meta分析

張華強，劉立新,b,c，郭曉紅,b,c

山西醫科大學 a.第一醫院消化科，b.第一醫院科研實驗中心，c.肝病與器官移植研究所，太原 030001

結直腸癌(colorectal cancer，CRC)是世界范圍最常見的惡性腫瘤之一，發病率和死亡率分別高居第三位和第二位[1]，大多數通過“腺瘤-癌”途徑進展而來[2]。因此早期識別結直腸腫瘤高危患者尤為重要。流行病學研究[3-5]已經證實以肥胖、高血糖、血脂異常為特征的代謝綜合征與CRC和結直腸腺瘤(colorectal adenoma，CRA)有關。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前最常見的慢性肝病，是代謝綜合征的肝臟表現，與肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等密切相關[6]，由此推測NAFLD患者CRC的患病風險可能增加。而現有的研究結果并不一致，Cho等[7]近期研究表明，NAFLD患者的CRA和CRC發生風險均增加，Basygit等[8]研究則顯示NAFLD與CRA和CRC的發生風險呈明顯負相關。目前我國對NAFLD與CRA或CRC之間關系的研究較少，且存在樣本量小、質量參差不齊等問題，尚不能明確NAFLD是否增加CRC或CRA的發生風險。本研究旨在通過Meta分析，對NAFLD的存在和嚴重程度與CRA或CRC發生風險之間的關系進行評估，以期為臨床早期防治結直腸腫瘤提供依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 在PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網、萬方、維普數據庫檢索2019年12月前公開發表的有關NAFLD與CRA和CRC發生風險關系的中英文文獻。中文檢索關鍵詞：非酒精性脂肪性肝病、結直腸腺瘤、結直腸癌，英文檢索關鍵詞：nonalcoholic fatty liver disease、colorectal adenoma、colorectal cancer。

1.2 納入和排除標準 納入標準：(1)發表期限截止為2019年12月；(2)基于人群的研究；(3)患者通過超聲、肝活檢確診為NAFLD或非NAFLD，并接受結腸鏡檢查、明確病理結果；(4)能獲取文章全文以及樣本量和結果完整數據；(5)中英文文獻。排除標準：(1)動物研究；(2)重復發表的文獻；(3)綜述性文獻、病例報告、會議記錄；(4)評估暴露因素和結果之間關系的數據不完整。

1.3 文獻篩選、質量評價及信息提取 由2名研究人員根據納入及排除標準，獨立對文獻進行二次篩選，若納入結果不一致，則共同查看出現分歧的文獻全文并進行討論，必要時可請第三方進行評估。采用NOS量表對納入文獻進行質量評價。對最終納入文獻進行信息提取的內容包括：文獻題目、第一作者、發表年份、地區等基本信息，有暴露史及無暴露史的研究對象樣本量，結直腸腫瘤的類型，效果指標(OR、RR或HR)，混雜因素，調整后的效果指標。

1.4 統計學方法 應用RevMan 5.3軟件進行統計學分析。提取數據均為二分類變量，采用OR為效應分析統計量，提供其95%CI。各研究間的異質性通過χ2檢驗進行分析，結果用I2表示，若(I2≤50%或P>0.05)，提示納入的各項研究間具有同質性，采用固定效應模型進行分析；反之則表明各研究間存在異質性，采用隨機效應模型，并進一步分析異質性來源，在剔除明顯臨床異質性的影響后，采用固定效應模型進行Meta分析。通過敏感性分析對明顯的臨床異質性進行處理。通過漏斗圖分析發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻的基本信息 通過檢索獲得文獻674篇，剔重后為387篇，經由2名研究者閱讀文題和摘要后篩選出48篇，閱讀全文二次篩選后最終納入21篇，其中包含3項縱向隊列研究和18項橫斷面研究。共納入130 271例研究對象，包括NAFLD患者43 707例。其中16項研究探討了NAFLD與CRA發生風險之間的關系(表1)，13項研究探討了NAFLD與進展期CRA/CRC發生風險之間的關系(表2)，7項研究探討了NAFLD的嚴重程度與CRA/CRC發生風險之間的關系(表3)。

表1 NAFLD與CRA發生風險之間的關系

表2 NAFLD與進展期CRA/CRC發生風險之間的關系

表3 NAFLD的嚴重程度與CRA/CRC發生風險之間的關系

2.2 Meta分析結果

2.2.1 NAFLD與CRA發生風險之間的關系 共16篇研究[7-22]評估了二者之間的關系。各研究結果之間存在異質性(P<0.000 01，I2=79%)，采用隨機效應模型進行統計學分析，結果顯示NAFLD患者發生CRA的風險增加(OR=1.54，95%CI：1.32～1.80，P<0.000 01)。排除Lee等[13]和Lin等[15]文獻后，各研究間具有較好的同質性(P=0.10，I2=34%)，故采用固定效應模型進行統計學分析，結果顯示NAFLD患者發生CRA的風險增加(OR=1.56，95%CI：1.47～1.67，P<0.000 01)(圖1)。在這16篇研究中，有12篇研究[7,9-10,12-14,16-19,21-22]提供了調整的OR(aOR)來評估二者之間的關聯性。各項研究間具有同質性(P=0.09，I2=38%)，故采用固定效應模型進行統計學分析，結果仍提示NAFLD患者發生CRA的風險增加(aOR=1.27，95%CI：1.18～1.36，P<0.000 01)(圖2)。分別采用漏斗圖對納入文獻進行發表偏倚的評價，漏斗圖中各個點大致對稱分布于漏斗圖兩側，提示納入的研究具有較小的發表偏倚風險(圖3、4)。

圖1 NAFLD與CRA發生風險之間的關系

圖2 NAFLD與CRA發生風險之間的關系(aOR)

圖3 NAFLD與CRA發生風險之間關系的漏斗圖

圖4 NAFLD與CRA發生風險之間關系的漏斗圖(aOR)

2.2.2 NAFLD與進展期CRA/CRC發生風險之間的關系 共13篇研究[7-9,12-15,21,23-27]評估了NAFLD與進展期CRA/CRC發生風險之間的關系。各研究結果之間存在異質性(P<0.000 1，I2=70%)，采用隨機效應模型進行統計學分析，結果顯示NAFLD患者發生進展期CRA/CRC的風險增加(OR=1.89，95%CI：1.51～2.37，P<0.000 01)。排除Basyigit等[8]和Lee等[13]文獻后，各研究間具有較好的同質性(P=0.07，I2=42%)，故采用固定效應模型進行統計學分析，結果顯示NAFLD患者發生進展期CRA/CRC的風險增加(OR=1.75，95%CI：1.59～1.93，P<0.000 01)(圖5)。其中有9篇研究[9,12-13,15,21,23,25-27]提供了aOR來評估它們之間的關聯性。各項研究間具有同質性(P=0.06，I2=47%)，故采用固定效應模型進行統計學分析，結果仍提示NAFLD患者發生進展期CRA/CRC的風險增加(aOR=1.45，95%CI：1.27～1.65，P<0.000 01)(圖6)。分別采用漏斗圖對納入文獻進行發表偏倚的評價，漏斗圖中各個點大致對稱分布于漏斗圖兩側，提示納入的研究具有較小的發表偏倚風險(圖7、8)。

圖5 NAFLD與進展期CRA/CRC發生風險之間的關系

圖6 NAFLD與進展期CRA/CRC發生風險之間的關系(aOR)

圖7 NAFLD與進展期CRA/CRC發生風險之間關系的漏斗圖

圖8 NAFLD與進展期CRA/CRC發生風險之間關系的漏斗圖(aOR)

2.2.3 NAFLD的嚴重程度與CRA/CRC發生風險之間的關系 共7篇研究[7,11-12,20-21,23,27]評估了NAFLD的嚴重程度與CRA/CRC發生風險之間的關系。各研究結果之間具有同質性(P=0.87，I2=0)，采用固定效應模型進行統計學分析，結果提示重度NAFLD患者發生CRA/CRC的風險增加(OR=1.87，95%CI：1.58～2.22，P<0.000 01)(圖9)。其中6篇研究[7,12,20-21,23,27]提供了aOR來評估它們之間的關聯性。各項研究間有良好的同質性(P=0.48，I2=0)，故采用固定效應模型進行統計學分析，結果提示重度NAFLD患者發生CRA/CRC的風險明顯增加(aOR=1.93，95%CI：1.61～2.31，P<0.000 01)(圖10)。因納入文獻數量較少，故不采用漏斗圖進行發表偏倚分析。

圖9 NAFLD的嚴重程度與CRA/CRC發生風險之間的關系

圖10 NAFLD的嚴重程度與CRA/CRC發生風險之間的關系(aOR)

3 討論

隨著經濟水平的不斷發展，我國人民的飲食習慣和生活方式也隨之發生改變，導致結直腸腫瘤患病率呈上升趨勢。目前結直腸癌作為全球范圍最常見的惡性腫瘤之一，其發生率和死亡率居高不下，因此對結直腸腫瘤高危患者的早期識別十分重要。本研究運用Meta分析評估了NAFLD的存在和嚴重程度是否與CRA或CRC的發生風險之間具有相關性。

本研究結果顯示，NAFLD患者CRA(aOR=1.27，95%CI：1.18～1.36)和進展期CRA/CRC(aOR=1.45，95%CI：1.27～1.65)的發生率均高于對照組，提示NAFLD可能是發生CRA/CRC的危險因素。這可能是因為NAFLD患者體內存在胰島素抵抗，高水平的胰島素促進了結腸黏膜細胞和腫瘤細胞的增殖[28]；同時患者還存在脂肪組織功能障礙，導致了氧化應激的激活和促炎細胞因子的釋放，伴有脂聯素水平的降低——一種具有抗炎作用的脂肪因子，最終形成持續的全身慢性炎癥[29-30]；患者還可能會有腸道微生態的改變，破壞腸屏障[31]，NAFLD患者在多種機制的共同作用下，導致結直腸腫瘤的發生風險增加。Lee等[13]和Kim等[21]的研究也表明NAFLD的患者發生CRA和CRC的風險均增加，與本研究結果相同。

本研究結果還顯示，NASH和/或進展期肝纖維化的患者與病變程度更輕的NAFLD患者相比，CRA/CRC的發生率更高(aOR=1.93，95%CI：1.61～2.31)，提示NAFLD的嚴重程度與CRA/CRC的發生密切相關。可能是因為NASH和/或進展期肝纖維化的患者具有更嚴重的代謝異常和有助于腫瘤形成的促炎環境[32-33]，如晚期糖基化終末產物和IL-6，顯著增加結直腸腫瘤的發生風險。

本研究的異質性可能是因為納入的研究包括了回顧性隊列研究和橫斷面研究，各項研究質量具有差異。對各項研究未調整過的OR進行統計學分析，由于異質性較大，首先采用隨機效應模型進行數據分析，然后對納入研究進行敏感性分析，剔除了其中異質性較大的研究后采用固定效應模型進行分析，得到一致的結論：NAFLD可增加CRA和進展期CRA/CRC的發生風險。各研究通過調整混雜因素(包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、BMI、血糖、血脂、血壓等)得到aOR，NAFLD與CRA(P=0.09，I2=38%)和進展期CRA/CRC(P=0.06，I2=47%)發生風險關系的異質性顯著降低，NAFLD仍可增加CRA和進展期CRA/CRC的發生風險。

本研究結果表明NAFLD可能是CRA/CRC發生的獨立危險因素，而且NAFLD病變越嚴重，CRA/CRC的發生風險越高。大部分早期CRC可獲得良好預后，因此NAFLD患者，尤其是病變程度更重的患者應定期行結腸鏡篩查，以早期發現結直腸腫瘤，從而降低病死率。

本研究局限性在于所納入的均為回顧性隊列研究和橫斷面研究，質量與隨機對照試驗相比較差，未來基于人群的前瞻性干預研究，將會更好的揭示NAFLD與CRA、CRC的關系。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：張華強負責課題設計，資料分析，撰寫論文，收集數據；郭曉紅負責修改論文；劉立新負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。