免疫耐受期慢性乙型肝炎兒童抗病毒治療臨床隨訪

趙 攀，董 漪，劉佳琦，高 雪，武藝偉，朱世殊，王麗旻，魏振滿

解放軍總醫院第五醫學中心 a.感染病醫學部，b.肝病醫學部，c.病理科，d.健康醫學科，北京 100039

HBV感染嚴重威脅公共健康，慢性乙型肝炎(CHB)可進展至肝硬化甚至肝癌，因此CHB的預防和治療具有重要意義[1-3]。據報道[4]，在5歲以下的兒童中，全球每年約有200萬新發HBV感染，多數為母嬰傳播。在母嬰傳播感染的兒童CHB患者中，絕大部分處于免疫耐受期[5]。對于這部分患者，目前國內外指南均未提供治療建議。為了更好地管理兒童免疫耐受期CHB患者，本課題組前期開展了抗病毒治療的隨機對照臨床試驗[6]，本研究是對試驗中接受抗病毒治療兒童的后續隨訪。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本院2014年5月—2015年4月隨機對照臨床試驗納入的兒童免疫耐受期CHB患者46例，納入標準：(1)1～16歲初治患者；(2)血清HBsAg陽性且≥6個月，HBeAg陽性，抗-HBe陰性，HBV DNA>107IU/ml，ALT<60 U/L(正常值上限40 U/L)；(3)肝穿刺病理顯示無炎癥或輕微炎癥。排除標準：(1)經治患者；(2)合并其他類型病毒性肝炎；(3)并發其他肝病，如自身免疫性肝病、藥物性肝炎、Wilson病等；(4)接受過肝移植；(5)合并肝腫瘤；(6)無法進行肝穿刺病理評估。其余試驗信息可參考已發表報道[6]。臨床試驗注冊號：ChiCTR-TRC-14004684。

1.2 研究方案 臨床試驗于治療第96周完成。考慮到患者獲益和臨床實際情況，除達到停藥標準的患者外，其余患者仍繼續抗病毒治療，但抗病毒方案作相應調整，由干擾素聯合拉米夫定更換為干擾素與恩替卡韋聯用或恩替卡韋單用。本研究設置6個隨訪時間點，分別為臨床試驗開始后第108、120、132、144、168、192周(圖1)。

圖1 研究流程圖

1.3 指標檢測 血清HBV DNA定量采用羅氏公司試劑及方法(Roche COBAS AmpliPrep)檢測，最低檢測下限值20 IU/ml。血清HBsAg定量采用羅氏公司試劑及方法(Roche COBAS HBsAgⅡ-Q)檢測，最低檢測下限值0.05 IU/ml。HBV耐藥檢測方法可參照前期報道[7]。

1.4 倫理學審查 本研究經解放軍總醫院第五醫學中心倫理委員會批準，批號：2018010D。

2 結果

2.1 應答情況 46例患者均完成隨訪。其中16例更換為干擾素與恩替卡韋聯用，11例更換為恩替卡韋單用，19例停藥(10例為HBsAg抗體轉換后停藥，9例未達到病毒學應答停藥)。

2.2 各隨訪時間點主要指標陰轉情況 收集第108、120、132、144、168以及192周每個時間點主要隨訪指標的變化。第192周較96周相比，血清HBV DNA陰轉增加3例，共計37例(80.4%)；血清HBeAg陰轉增加7例，HBeAg抗體轉換增加6例，總計分別為22例(47.8%)和21例(45.7%)；血清HBsAg陰轉例數無變化，仍為10例(21.7%)，但HBsAg抗體轉換增加3例，共計10例(21.7%)。詳細結果見表1。

表1 各隨訪時間點主要指標陰轉情況

2.3 安全性 本隨訪研究并未觀測到嚴重不良反應，未發生因無法耐受治療而停藥情況。9例(19.6%)未達到病毒學應答(HBV DNA陰轉)，在停藥后均出現了病毒學突破，且HBV DNA水平均反彈至106IU/ml以上，雖然ALT水平出現異常波動，但在第192周前均恢復正常(<40 U/L)；其中7例患者放棄治療但定期接受臨床監測，1例更換為干擾素與恩替卡韋聯用繼續臨床隨訪，1例在第108周出現拉米夫定耐藥(rtL180M突變)，后更換為干擾素與恩替卡韋聯用并繼續臨床隨訪。

3 討論

醫學界對“免疫耐受”的認定存在爭論。有觀點認為應摒棄“免疫耐受”的概念或更加嚴格限定其臨床認定指標[8-9]。對于免疫耐受期兒童CHB是否應該給予抗病毒治療一直存在諸多爭議，不同的研究在納入病例、抗病毒方案、結果等方面均存在差異，故指南中對這部分人群并未提供治療推薦[10]。

本研究為前期隨機對照臨床試驗的后續隨訪研究。結果顯示，至本研究結束，出現HBsAg陰轉的病例數與前期試驗一致，后期未增加新的病例，但出現HBsAg抗體轉換的例數在隨訪中增加，該結果可能與抗體出現需要經過一定時間有關。HBeAg血清學轉換較試驗結束時增加6例，抗病毒治療對這部分患者產生了一定的積極效果。在前期臨床試驗中，并未出現拉米夫定耐藥患者，但在本隨訪研究中，出現1例拉米夫定耐藥，因此在今后的臨床實踐中，在適應證前提下建議選用耐藥基因屏障更高的抗病毒藥物(如恩替卡韋)。

本次長期隨訪證實了前期試驗納入的大部分免疫耐受期CHB兒童有臨床獲益，如HBeAg血清學轉換、HBsAg消失等，同時也發現部分(19.6%)患者未達到病毒學應答且出現停藥反彈。本研究樣本量有限，對于免疫耐受期CHB兒童的抗病毒治療仍需要更大規模的隨機對照臨床試驗進行深入探索。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：趙攀負責課題設計，數據核對，資料分析，撰寫論文；朱世殊負責收集病例數據；董漪、劉佳琦、高雪、武藝偉、王麗旻、魏振滿參與數據整理及資料分析。