血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT預測急性心肌梗死患者心血管不良事件的臨床價值

李 軼，計高榮

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院 急診科，上海 200021)

急性心肌梗死是人類死亡的頭號殺手，治療急性心肌梗死的關鍵在于恢復血液對心肌的供應，疏通阻塞血管，現有的治療主要為經皮冠狀動脈介入治療(PCI)，但這種治療后血液供應雖然得到恢復，往往會出現缺血再灌注損傷，導致心力衰竭和心律失常等心血管主要不良事件(MACE)的發生，預后較差[1-2]。因此如何早期預測急性心肌梗死后MACE的發生，對于改善預后具有重要臨床意義。甲殼質酶蛋白(YKL)-40在動脈粥樣硬化斑塊中能夠檢測到YKL-40表達，參與了細胞外基質重建，與動脈粥樣硬化發生發展過程中具有密切關系，是急慢性炎癥重要標記物[3]；趨化因子配體18(CCL18)是一種重要的趨化因子，具有誘導白細胞定向遷移和活化等特點，在急慢性炎癥過程中具有重要作用，與冠心病發生發展具有密切關系[4]；心肌肌鈣蛋白(cTnT)是急性心肌梗死診斷的重要指標，而高敏心肌肌鈣蛋白(hs-cTnT)具有更高的敏感性，是反映心肌損傷的早期靈敏指標，在心肌梗死后預測MACE具有重要臨床價值。本研究通過聯合檢測血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平，觀察其預測MACE發生中的作用。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選擇2016年1月至2018年6月在我院診治的急性心肌梗死患者118例，男82例，女36例，平均年齡(55.60±10.97)歲，體重指數(BMI)(23.18±1.24) kg/m2，合并疾病：高血壓75例，糖尿病33例和高血脂46例；對冠狀動脈狹窄的嚴重程度進行評估，根據冠狀動脈狹窄的嚴重程度評分(Gensini)標準分為低評分組31例，中評分組48例和高評分組39例。所有患者隨訪1年，根據是否發生MACE事件組37例(31.35%)和非事件組81例(68.65%)。

1.2納入及排除標準 納入標準：急性心肌梗死組符合急性心肌梗死的診斷標準，慢性心力衰竭組符合慢性心力衰竭的診斷標準；急性心肌梗死均經冠狀動脈造影確診；所有患者均簽署知情同意書，經醫院倫理委員會審核通過。排除標準：心臟瓣膜性病變；病毒性心肌炎；陳舊性心肌梗死；肺結核，肝炎和肺部感染等急慢性感染性疾病；惡性腫瘤；血液性疾病和免疫性疾病。

1.3Gensini評分 冠狀動脈狹窄程度：<25%記為1分，<50%記為2分，<75%為4分，<90%為8分，<99%為16分，99%～100%為32分。然后根據動脈狹窄的部位確定相應的系數：左側主干為5，左前降支近段為2.5、中段1.5和遠段為1；對角支D1為1，D2為0.5；左回旋支近段為2.5，鈍緣支為1，后降支為1，后側支為1。冠狀動脈狹窄的平衡為基本評分乘以部位系數為總分。分數不超過30分為低評分組，分數不超過60分為中評分組，總分超過60分為高評分組。

1.4研究方法 患者入院后經超聲心動圖診斷為急性心肌梗死后，均予以阿司匹林腸溶片和氯吡格雷治療，并根據病情的需要予以PCI，術后繼續予以阿司匹林腸溶片和氯吡格雷治療，皮下予以低分子肝素鈣治療。患者入院后抽取肘靜脈血10 ml，采用抗凝管收集血液，采用離心機將血液離心，離心半徑15 cm，離心速度3 000 r/min，離心15 min，抽取上清液放置在除酶管內，放置在-70℃冰箱中保存。YKL-40、CCL18和hs-cTnT采用酶聯免疫法進行檢測，試劑盒采用上海森玨公司，根據試劑盒說明操作。

1.5隨訪 所有患者出院后隨訪1年，對所有患者進行門診，電話，電子郵件和微信或者因發生不良事件的住院資料中獲得隨訪。觀察終點為MACE的發生。MACE由心血管基本引起的全因死亡、需要再次入院性血運重建(如PCI)、嚴重的心力衰竭的原因導致再次入院和再次發生非致死性心肌梗死。

2 結 果

2.1基線資料比較 不同評分組性別、年齡、BMI和合并疾病方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。事件組和非事件組的性別、年齡、BMI和合并疾病方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1～2。

表1 3組基線資料比較

表2 事件組和非事件組基線資料比較

2.2不同Gensini評分組YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平比較 高評分組血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平明顯高于中評分組和低評分組(P<0.01)，而中評分組明顯高于低評分組(P<0.01)，見表3。

2.3事件組與非事件組血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平比較 事件組的血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平明顯高于非事件組(P<0.01)，見表4。

表3 不同Gensini評分組血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平比較[M(QR)]

注：低評分組比較，*P<0.01；與中評分組比較，#P<0.01

表4 事件組和非事件組血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平比較

2.4急性心肌梗死是否發生MACE的危險因素分析 以是否發生MACE終點事件為應變量，以血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平為自變量，進行Logistic分析發現，急性心肌梗死患者血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平是發生MACE終點事件的獨立風險因素(P<0.01)，見表5。

表5 急性心肌梗死是否發生MACE的因素分析

2.5血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平預測MACE的效能 急性心肌梗死患者血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平在預測不良事件方面具有較高的靈敏度和特異度，將3個指標進行logistics分析的方程0.067×XYKL-40+0.091×XCCL18+1.792×Xhs-cTnT-18.241，以是否發生MACE為終點事件，發現聯合檢測(YKL-40+CCL18+ hs-cTnT)在預測急性心肌梗死發生MACE具有更高的診斷效能，其靈敏度為89.2%，特異度為86.4%，其曲線下面積(AUC)明顯高于YKL-40(Z=3.397，P<0.01)、CCL18(Z=2.796，P<0.01)和hs-cTnT(Z=2.613，P<0.01)，而YKL-40、CCL18和hs-cTnT之間差異無統計學意義(P>0.05)，見圖1、表6。

圖1 血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平預測MACE的效能

變量AUC標準誤95%CI上限下限YKL-40(ng/L)0.7740.04980.6880.846CCL18(ng/ml)0.8250.04520.7450.889hs-cTnT(ng/ml)0.8200.04570.7390.885YKL-40+CCL18+hs-cTnT0.9310.03000.8690.969

3 討 論

冠狀動脈粥樣硬化是引起急性心肌梗死的病理基礎，動脈粥樣硬化引起動脈痙攣，出血，血栓形成，導致冠狀動脈供血不足，導致心肌缺血缺氧，最終引起心肌電生理和機械應力等變化。其發病為老年患者居多，但現在有年輕化的趨勢，由此導致的病死率出現明顯上升，給家庭和社會帶來極大負擔。早期診斷和治療，溶栓和恢復冠狀動脈血流灌注，恢復心肌細胞的血液供應，從而達到治療的目的。目前臨床上多采用溶栓和PCI治療急性心肌梗死，但血管再通后，出現缺血再灌注損傷，部分患者會發生惡性心力衰竭和心源性猝死等血管不良事件的發生。而心血管不良事件一般發展迅速，搶救難度較大，死亡率較高。故早期發現或者預測心血管不良事件，早期干預，是挽救患者生命的關鍵。

YKL-40是一種甲殼質酶類似蛋白，為急性期蛋白，在炎癥性疾病患者中呈YKL-40明顯升高，早期動脈粥樣硬化疾病中YKL-40表達更為明顯，在心血管疾病和細胞外基質重構過程中發揮重要作用[5,6]。本組研究發現急性心肌梗死患者血清YKL-40水平隨著冠狀動脈狹窄程度評分升高而升高，說明YKL-40參與了急性心肌梗死的病理生理過程，與急性心肌梗死的嚴重程度相關，與文獻報道的結果類似[7]。本研究顯示事件組血清YKL-40水平明顯高于非事件發生組，在預測1年內發生MACE具有較高的診斷效能，當血清YKL-40>100.37 ng/L時，其靈敏度為56.8%，特異度為92.6%，AUC為0.774。說明血清YKL-40水平可能是預測MACE的重要指標，可能與YKL-40可能是由巨噬細胞和中性粒細胞分泌高度保守蛋白，當受到刺激后釋放出來，故其是反映心肌梗死炎癥和嚴重程度的指標。心肌梗死后引起心肌缺血，引起炎癥反應，導致心肌組織進一步損傷釋放更多的炎癥介質釋放[8]，對心肌梗死瘢痕形成的調節和對預后的影響。

趨化因子在炎癥反應的過程具有重要的作用。CCL18是一種重要的趨化因子，屬于CC型，染色體定位于17q11.2，可以對體內的T細胞、B細胞、巨噬細胞、單核細胞和樹突狀細胞等引起炎癥反應[9-10]。CCL18可以作為外周結構性產物和誘導趨化因子引起淋巴細胞、單核細胞和Th1或Th2細胞引起耐受性免疫反應，炎癥反應過程[11]。本研究表明急性心肌梗死患者血清CCL18水平隨著動脈粥樣硬化狹窄程度評分升高而升高，說明血清CCL18水平與動脈粥樣硬化狹窄程度具有密切關系。與文獻報道一致[12]。本研究顯示事件組血清CCL18水平明顯高于非事件組，并且發現血清CCL18在預測1年內出現MACE具有較高的診斷效能，其靈敏度為75.7%，特異度為84.0%，AUC為0.825，說明血清CCL18水平在預測急性心肌梗死預后方面具有較高的診斷效能。

hs-cTnT是心肌細胞興奮偶聯的調節蛋白，具有較高的靈敏度，其水平升高提示心肌細胞壞死。但心肌細胞壞死，細胞內的hs-cTnT釋放入血，并與心肌細胞受損程度具有明顯相關性，是心肌細胞受損具有較高靈敏度和特異度的指標[13-14]。本研究顯示，急性梗死患者血清hs-cTnT水平與動脈粥樣硬化狹窄程度評分升高而升高，說明hs-cTnT參與了急性心肌梗死疾病發生發展過程，并且較cTnT更為敏感，能夠提高20%～40%的診斷效能[15]。本研究顯示，急性心肌梗死血清hs-cTnT水平在預測1年內出現MACE方面具有較高的診斷效能，當血清hs-cTnT>2.41 ng/ml，其靈敏度81.1%，特異度70.4%，AUC為0.820，說明血清hs-cTnT水平在預測急性心肌梗死1年內出現死亡具有重要臨床價值，是心肌梗死患者重要預后指標，與文獻報道的結果一致[16-17]。本研究顯示，聯合血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平是發生MACE的獨立預后因素，在預測MACE方面具有較高的靈敏度和特異度，其靈敏度為89.2%，特異度為86.4%，其AUC明顯高于YKL-40、CCL18和hs-cTnT，說明聯合檢測能夠提高預測急性心肌梗死的預后效能，認為YKL-40、CCL18和hs-cTnT存在一定的互補性，聯合檢測有助于提高預測效能。

總之，血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT是反映急性心肌梗死嚴重程度的指標，對急性心肌梗死不良事件的發生具有預測作用。