心臟病患者痛風的藥物治療

郭玉倩，成志鋒

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科，哈爾濱 150001)

痛風是一種常見的致畸性疾病，而高尿酸血癥是導致其發(fā)作的根本原因。體溫為37 ℃時，血中尿酸飽和度為420 μmol/L[1]，當尿酸產(chǎn)生增加，或排泄不足，使血尿酸長時間超過這個飽和點則可產(chǎn)生高尿酸血癥，并可能進一步形成尿酸鹽晶體。痛風是尿酸鹽沉積性炎性疾病。尿酸鹽晶體可誘導白細胞介素-1 (interleukin-1，IL-1)釋放，從而引發(fā)炎癥級聯(lián)反應。痛風在歐洲的發(fā)病率為0.9%～2.5%[2-3]。美國約3.9%的成年人被診斷為痛風[4]。這可能與人口老齡化、飲食和生活方式的改變有關。痛風是一種代謝性疾病，與各種疾病密切相關，尤其是心血管疾病。其中，充血性心力衰竭與痛風的發(fā)病風險高度相關[5]。一項涉及958 410例參與者的薈萃分析，分析了29項前瞻性隊列研究，結果顯示高尿酸血癥與冠狀動脈疾病的發(fā)病率和死亡率增加有關[6]。研究發(fā)現(xiàn)，許多患者對一種或多種痛風治療藥物表現(xiàn)出多重禁忌證，90%的痛風患者至少有一種非甾體抗炎藥禁忌證，1/3的患者使用秋水仙堿至少有一種禁忌證[7]。當與鈣通道阻滯劑聯(lián)用時，秋水仙堿水平顯著升高；其與他汀類藥物聯(lián)用可能引起神經(jīng)肌肉毒性[8]。而糖皮質激素在近期發(fā)生過心肌梗死、心力衰竭和控制不良的高血壓患者中應謹慎使用。現(xiàn)就心臟病患者痛風的藥物治療進展予以綜述。

1 急性痛風的治療藥物

1.1 糖皮質激素 糖皮質激素是一種強大的消炎藥，自1949年首次應用于治療類風濕關節(jié)炎以來，被用來治療各種炎癥并有效緩解癥狀。其抗炎作用是通過結合糖皮質激素受體發(fā)生，這種受體定位于體內(nèi)幾乎所有組織的靶細胞胞質中。由于糖皮質激素受體廣泛分布在體內(nèi)，所以長期使用其并發(fā)癥也會影響多種系統(tǒng)，如心血管、內(nèi)分泌、骨骼、神經(jīng)和皮膚等。

Souverein等[9]進行的一項大型病例對照研究顯示，口服糖皮質激素是心力衰竭的一個危險因素，在每天接觸>7.5 mg潑尼松龍或同等劑量的糖皮質激素人群中，心血管事件的風險顯著增加。此外，血脂異常和高血壓是糖皮質激素對心血管系統(tǒng)的主要不良影響。如果大劑量、長時間使用糖皮質激素，患者可能罹患冠心病[10]。在一項大型回顧性隊列研究中，雖然21.1%(327 452/1 548 945)的患者在3年的研究期內(nèi)至少接受過一次門診短期口服糖皮質激素治療，但并沒有發(fā)現(xiàn)心臟病事件的報道[11]。因此，短期口服糖皮質激素潑尼松30～35 mg/d，持續(xù)5 d，用于治療急性痛風發(fā)作，是潛在心臟病患者的安全選擇[8]。

1.2 秋水仙堿 秋水仙堿是一種從番紅花中提取的生物堿，其用于治療痛風已有數(shù)千年的歷史。它會干擾微管聚合和有絲分裂，阻止中性粒細胞的活化、遷移，減輕炎癥反應和減少急性痛風癥狀[12]。秋水仙堿可在2 h內(nèi)達到峰值，健康人的半衰期約為30 h。終止治療后，其終末消除半衰期為16 h，生物學效應持續(xù)24～48 h，長半衰期可引起狹窄的治療窗，特別是對腎或肝損害患者。

截至目前，仍沒有證據(jù)表明秋水仙堿會增加冠心病的發(fā)生風險[13]。事實上，小劑量秋水仙堿可能有助于減少高危患者的心血管事件。Nidorf等[14]對532例接受阿司匹林和(或)氯吡格雷及他汀類藥物治療的穩(wěn)定冠心病患者進行了前瞻性隨機開放式盲法終點研究設計，受試者被隨機分為0.5 mg/d秋水仙堿組和不服用秋水仙堿組，平均隨訪3年，結果發(fā)現(xiàn)小劑量秋水仙堿治療可顯著預防急性冠狀動脈綜合征、院外心搏驟停或非心源性缺血性腦卒中事件的發(fā)生。

1.3 非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥是治療急性痛風的常規(guī)藥物之一。其通過抑制尿酸鹽晶體的吞噬和抑制環(huán)加氧酶等多種機制減輕炎癥來治療急性痛風。不同類型的非甾體抗炎藥(包括選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑)療效相似。目前，它們已被成功用于降尿酸治療初始階段急性痛風的預防。

然而，非甾體抗炎藥可能會增加心肌梗死的發(fā)生風險，所以在心血管疾病患者中應避免使用[15-16]。一項臨床試驗的薈萃分析評估了患者服用非甾體抗炎藥與安慰劑的心血管風險及服用不同種非甾體抗炎藥之間的心血管風險，結果發(fā)現(xiàn)：萘普生的風險最小；與安慰劑相比，服用其他任何非選擇性非甾體抗炎藥或選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑時的風險均會升高；直接比較非選擇性非甾體抗炎藥和選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑時，也觀察到類似風險[17]。即使是短時間使用，非甾體抗炎藥也沒有安全窗口。Schjerning Olsen等[18]對83 677例首次患有心肌梗死的患者進行回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)非甾體抗炎藥的短期治療與死亡風險和復發(fā)性心肌梗死相關。

1.4 IL-1抑制劑 歐洲抗風濕病聯(lián)盟建議，對于急性痛風治療有禁忌證或傳統(tǒng)治療無效的患者應用IL-1抑制劑[8]。Sil等[19]發(fā)現(xiàn)了尿酸鹽晶體沉積導致的炎癥與IL-1過度產(chǎn)生之間的聯(lián)系。IL-1抑制劑通過抑制IL-1的過度生成從而阻斷炎癥反應，因此在治療對常規(guī)治療無效或不能耐受的患者方面顯示出良好的療效[20]。IL-1抑制劑包括Canakinumab、AnaKinra、rilonacept和gevokizumab。其中，Canakinumab和AnaKinra對常規(guī)治療無效或不能耐受的痛風患者均顯示出良好療效。但只有Canakinumab被歐洲藥品管理局批準。

Ridker等[21]進行了一項大型雙盲隨機對照試驗，以評估Canakinumab在預防非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中或心血管死亡中的作用。10 061例有心肌梗死病史的患者被隨機分配到安慰劑組和3種不同劑量(50 mg、150 mg、300 mg)的Canakinumab組，每3個月皮下注射一次。結果顯示與安慰劑組相比，接受150 mg Canakinumab治療組患者的致命和非致命心血管事件減少。有研究表明，AnaKinra對心臟病患者也是安全的[22-23]。

2 慢性痛風的治療藥物

2.1 黃嘌呤氧化酶抑制劑(xanthine oxidase inhibitors，XOIs) 黃嘌呤氧化酶是嘌呤代謝途徑中一種將次黃嘌呤轉化為尿酸的酶。XOIs通過抑制黃嘌呤氧化酶，從而抑制尿酸的生成。已批準用于痛風的兩種XOIs分別為別嘌呤醇和非布司他。別嘌呤醇是一種嘌呤基類似物，而非布司他是一種新的非嘌呤黃嘌呤氧化酶抑制劑。與別嘌呤醇全部由腎臟排出不同，非布司他49%通過腎臟排泄，45%通過糞便排泄，屬于雙通道排泄藥物[24]。

高尿酸血癥與冠心病死亡風險增加有關[25]。一項前瞻性隊列研究對7 135例參與者進行分析發(fā)現(xiàn)，高劑量別嘌呤醇與降低心血管事件風險和死亡率有關[26]。但Bredemeier等[27]的薈萃分析顯示，低劑量和標準劑量別嘌呤醇組對心血管事件有保護作用，而高劑量別嘌呤醇組沒有。此外，服用非布司他也未觀察到心血管保護作用。Zhang和Pope[28]對隨機對照試驗進行了類似的Meta分析，以評估痛風中的降尿酸治療是否可以減少心血管事件。結果顯示，別嘌呤醇和非布司他的心血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。CARES是一項多中心、雙盲、隨機對照試驗，它是第一個評估XOIs在冠心病患者中長期安全性的隨機對照試驗，結果表明非布司他的不良心血管事件發(fā)生率不低于別嘌呤醇，且心血管死亡率高于別嘌呤醇[29]。

2.2 促尿酸排泄藥 促尿酸排泄藥是一類作用于近端小管，抑制尿酸重吸收，從而促進尿酸排泄的藥物。在雷西納德被發(fā)現(xiàn)前，常用的促尿酸排泄藥有丙磺舒和苯溴馬隆。由于缺乏療效和安全性(尿路結石和嚴重肝毒性)方面的證據(jù)，丙磺舒和苯溴馬隆被推薦為高尿酸血癥的二線治療藥物[30]。

目前關于丙磺舒和苯溴馬隆的心血管死亡或心肌梗死事件的報道較少[30]。Dalbeth等[31]對有心血管危險因素的大多數(shù)痛風患者進行的隨機對照試驗顯示，在雷西納德治療組中，心血管事件的發(fā)生率略有增加；在非布司他組、雷西納德200 mg+非布司他組和雷西納德400 mg+非布司他組中分別有1.8%、5.7%和3.7%的患者發(fā)生心血管事件，有0.9%、2.8%和3.7%的患者發(fā)生嚴重的心血管事件。

2.3 尿酸氧化酶 尿酸氧化酶作用于尿酸鹽本身，催化其氧化生成過氧化氫和5-羥色胺，然后分解為尿囊素和二氧化碳。尿囊素在血漿中具有高度的溶解性，容易通過腎臟排出，且很少有病理作用。尿酸氧化酶對各種形式的高尿酸血癥均有效，包括關節(jié)中已存在尿酸鹽晶體的頑固性痛風。

其中，聚乙二醇重組尿酸氧化酶是一種用單甲氧基聚乙二醇修飾的重組豬和狒狒肝尿酸氧化酶。聚乙二醇重組尿酸氧化酶可迅速將尿酸轉化為尿囊素和二氧化碳。在首次靜脈輸液后，其循環(huán)半衰期為3～7 d。隨著靜脈輸注后尿酸鹽濃度梯度的繼續(xù)，進一步的血管外尿酸鹽被吸入血清中降解，導致細胞外液尿酸鹽濃度下降。這有利于細胞外尿酸鹽晶體的溶解，并最終導致痛風癥狀的緩解[32]。聚乙二醇重組尿酸氧化酶于2010年獲得食品藥品管理局批準，用于治療常規(guī)治療無效或難治性的頑固性痛風[33]。在Sundy等[34]和Becker等[35]的隨機對照試驗中，聚乙二醇重組尿酸氧化酶治療組有少量致命和非致命的心臟事件，但安慰劑組沒有。故仍需進一步探討聚乙二醇重組尿酸氧化酶的心臟安全性，以確保該藥物對冠心病患者是安全的。

3 小 結

在痛風急性發(fā)作期，所有非甾體抗炎藥，不僅僅是選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，均與不同程度的心臟風險有關。因此，治療冠心病患者時應避免使用非甾體抗炎藥。對于存在冠心病或冠心病高危人群，可給予短時間的小劑量秋水仙堿或口服糖皮質激素。此外，新型藥IL-1抑制劑，如Canakinumab具有良好的心臟安全性，可考慮作為急性痛風治療禁忌或傳統(tǒng)治療無效患者的二線治療藥物。在慢性痛風期，對于存在冠心病且腎功能正常的患者，應將別嘌呤醇和傳統(tǒng)XOIs作為一線用藥。如果在給予適當劑量的別嘌呤醇后不能達到血尿酸指標，降尿酸治療的二線用藥應為非布司他或促尿酸排泄藥，或別嘌呤醇與促尿酸排泄藥聯(lián)合使用。最近正在研發(fā)的新藥物，如arhalofenate (尿酸鹽轉運體1抑制劑和過氧化物酶體增殖物激活受體γ)、topiroxostat (一種非嘌呤類似物選擇性XOIs)和verinurad (一種尿酸鹽轉運體1抑制劑)在痛風治療方面已顯示出良好前景，但其是否有助于降低高尿酸血癥患者患冠心病的風險需進一步研究。