鹽酸埃克替尼片靶向治療非小細胞肺癌療效分析

孫冬梅

肺癌是世界發病率和病死率最高的惡性腫瘤，每年約有180萬人確診為肺癌，有160萬人死于肺癌，5年生存率<18%，其中非小細胞肺癌約占肺癌的85%，早期患者癥狀不典型，多數患者確診時已處于中晚期，只能行姑息性治療[1]。化療和針對表皮生長因子受體的靶向治療是針對晚期非小細胞肺癌的兩大主要治療手段[2]。順鉑是非小細胞肺癌一線化療重要藥物，提高化療患者免疫功能，降低不良反應[3]。培美曲塞聯合順鉑是目前臨床治療非小細胞肺癌常用措施，可在一定程度緩解病情，延長患者生存期，但患者生存率仍然較低[4]。化療是大多數晚期肺癌患者主要治療手段，但患者往往存在耐藥問題，故單純化療效果并不理想。鹽酸埃克替尼是以表皮生長因子受體絡氨酸激酶為靶點的小分子靶向抗癌藥物，可抑制肺癌細胞增殖和侵襲，促進腫瘤細胞快速凋亡，延長患者生存期，改善患者生活質量，且價格較低，容易被患者所接受[5,6]。本研究探討鹽酸埃克替尼片靶向治療和培美曲塞聯合順鉑化療治療非小細胞肺癌臨床療效及KPS評分變化情況，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年12月至2020年5月我院收治的非小細胞肺癌患者86例，根據隨機數表法分為靶向組和化療組，每組43例。靶向組中，男29例，女14例；年齡51～79歲，平均年齡(59.13±6.08)歲；腫瘤直徑2～6 cm，平均(3.09±0.46)cm；病理分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期28例；病理類型：腺癌31例，鱗癌7例，大細胞癌5例。化療組中，男30例，女13例；年齡50～71歲，平均年齡(60.16±6.24)歲；腫瘤直徑2～5 cm,平均(3.17±0.51)cm；病理分期：Ⅲ期17例，Ⅳ期26例；病理類型：腺癌29例，鱗癌8例，大細胞癌6例。2組患者年齡、性別比、病情等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入排除標準

1.2.1 納入標準:①患者均經細胞學和組織學檢查確診為非小細胞肺癌；②患者均符合非小細胞肺癌診斷標準[7]；③患者預計生存期>6個月；④患者入組時均為接受過放療和化療；⑤患者無腦部轉移征象；⑥患者及家屬均知情同意且簽訂知情同意書。

1.2.2 排除標準:①患者合并心、肝、腎等嚴重器官性疾病；②患者對化療或靶向藥物存在過敏反應；③患者合并其他部位惡性腫瘤；④患者為妊娠或哺乳期女性；⑤患者存在血液系統、自身免疫系統疾病；⑥患者合并血液系統疾病；⑦患者存在精神或意識障礙。

1.3 研究方法 2組患者均給予利尿、止吐、水化等治療，如患者出現白細胞下降，則根據患者情況給予粒細胞集落刺激因子治療。

1.3.1 化療組:化療組使用培美曲塞(四川匯宇制藥有限公司生產,國藥準字H20173301)聯合順鉑(齊魯制藥有限公司生產，國藥準字H37021362)化療治療，治療前7 d開始補充葉酸片(華北制藥股份有限公司名生產,國藥準字H20143386)，治療第1天給予患者500 mg/m2培美曲塞，加入100 ml 0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注，同時給予順鉑治療，第1天75 mg/m2，加入250 ml 5%葡萄糖靜脈滴注。21 d為1個療程，連續治療3個療程。

1.3.2 靶向組:靶向組采用鹽酸埃克替尼片(貝達藥業股份有限公司生產，國藥準字H20110061)靶向治療，用藥方式為口服，125 mg/次，3次/d，21 d為1個療程，連續治療3個療程。治療期間密切觀察患者用藥反應情況，如患者出現嚴重不良反應則立即停止用藥。

1.4 療效判定標準 分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。CR：病灶徹底消失且持續4周以上，病變淋巴結短軸縮小至<10 mm；PR：病灶最長徑之和縮小>30%且持續>4周；SD：病灶最長徑之和增加程度<30%或縮小，未出現新的病灶；PD：未達到以上標準。有效率：(CR+PR)/總例數×100%，疾病控制=(CR+PR+SD)/總例數×100%。

1.5 觀察指標 (1)采用卡式功能量表(KPS)評分和肺癌生存質量評價(FACT-1)量表對KPS評分和FACT-1評分進行評價，KPS評分和FACT-1評分總分為100分，評分越高提示肺癌患者生活質量越好；(2)采用全自動酶標儀測定2組患者治療前后腫瘤標志物水平，方法為電化學發光法，包括血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、糖類抗原125(CA125),試劑盒購自上海卡邁舒生物科技有限公司；(3)于治療前后抽取2組患者空腹肘靜脈血5 ml，測定患者炎性因子水平，包括超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)；(4)記錄患者治療過程中出現的不良反應，包括惡心嘔吐、貧血、血小板降低、白細胞減少、脫發等。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 靶向組治療有效率(34.88%)明顯高于化療組(13.95%)，差異有統計學意義(χ2=5.103，P=0.024)；靶向組疾病控制率(86.04%)明顯高于化療組(51.16%)，差異有統計學意義(χ2=12.147，P=0.000)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 n=43,例(%)

2.2 2組治療前后KPS評分和FACT-1評分比較 治療前2組KPS評分和FACT-1評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療后靶向組KPS評分和FACT-1評分均高于化療組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后KPS評分和FACT-1評分比較 n=43,分,

2.3 2組治療前后腫瘤標志物水平比較 治療前2組腫瘤標志物水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后靶向組CEA、CA199和CA125水平均低于化療組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后腫瘤標志物水平比較

2.4 2組治療前后炎性因子水平比較 治療前2組炎性因子水平指標差異無統計學意義(P>0.05)，治療后靶向組hs-CRP、IL-6、和IL-8水平明顯低于化療組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后炎性因子水平比較

2.5 2組不良反應發生情況比較 靶向組不良反應發生率(18.60%)明顯低于化療組(51.16%)，差異有統計學意義(χ2=10.033，P=0.002)。見表5。

表5 2組不良反應發生情況比較 n=43,例(%)

3 討論

肺癌可分為小細胞癌和非小細胞癌，非小細胞癌主要包含肺腺癌和肺鱗癌，其中肺腺癌較為常見[8]。隨著國內工業化速度加快、人口老齡化加劇、環境污染日益嚴重，肺癌發病率呈逐年上升趨勢[9]。據不完全統計，到2015年我國肺癌人數將高達100萬人，成為世界第一肺癌國家[10]。非小細胞肺癌具有惡性程度高、侵襲力強、發展迅速、轉移率高、預后差等特點。中晚期非小細胞肺癌患者2年生存率約為55%，5年生存率約為36%[11]。目前肺癌發病機制尚未完全明確，多數學者認為是多基因、多因素共同參與的結果，可能與電離輻射、吸煙和遺傳等因素存在相關[12]。手術切除是治愈肺癌的主要方式，但大部分患者就診時已處于中晚期，已失去了手術治療時機，采用各種治療手段也僅可以延長生存期，緩解非小細胞肺癌患者癥狀[13]。

化療治療可阻止腫瘤生長，使腫瘤細胞缺血壞死。培美曲塞是非小細胞肺癌二線治療標準藥物，為第三代抗腫瘤新藥，其核心為吡咯嘧啶基團，目前已在臨床廣泛應用[14]。培美曲塞可阻斷嘧啶、嘌呤合成酶，抑制腫瘤細胞生產過程中葉酸形成，其作用強度相比其他抗葉酸藥物可高達100倍，能降低胸苷酸合成酶活性，起到抗腫瘤作用[15]。培美曲塞主要經尿液排出，其半衰期為35 h左右，約80%藥物與機體內血清蛋白相結合，與鉑類藥物聯用不會影響體內藥代動力學[16]。

鉑類抗癌藥物只要有卡鉑和順鉑，其中順鉑具有較高化學穩定性，且無交叉耐藥性[17]。順鉑為第一代鉑類藥物，是烷化劑類抗腫瘤藥物，無論對需氧細胞還是厭氧細胞均具有一定活性，其抗癌譜較廣，與各抗癌藥物可起到協同作用，也是胃癌、食管癌、非小細胞胃癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌等各種中晚期癌癥常用聯合藥物，進入人體后可作用于腫瘤DNA，抑制腫瘤細胞DNA復制，具有細胞毒性作用，通過干擾癌細胞分裂抑制腫瘤細胞繁殖，從而發揮抗腫瘤功效[18]。培美曲塞與順鉑聯合應用目前是治療非小細胞肺癌首選化療方案，患者臨床耐受較好[19]。但化療在有效殺傷腫瘤細胞同時，對患者自身傷害較大，存在并發癥多、生存期短等特點，靶向制劑可特異性選擇致癌位點，在一定程度上保護機體正常組織，提高用藥安全性，是近年來治療非小細胞肺癌一種有效方法[20]。

鹽酸埃克替尼片是臨床常用靶向治療藥物，也是我國首個自主研發的抑制EGFR信號通路靶向藥物，已于2014年11月獲得國家食品藥品監督管理局批準，用于EGFR敏感性突變的晚期非小細胞肺癌患者治療中[21]。鹽酸埃克替尼片作用機制類似于吉非替尼和厄洛替尼，可與ATP競爭性結合，通過可逆、高效抑制表皮生長因子酪氨酸激酶，阻斷下游信號傳導，抑制致癌信號通路，延緩肺癌發展進程，改善患者生活質量，且價格低廉，患者接受程度高，對改善患者臨床癥狀、生活質量均具有較好效果[22,23]。

本次研究結果顯示，靶向組治療有效率和疾病控制率均優于化療組，提示相對于培美曲塞聯合順鉑化療方式，鹽酸埃克替尼片療效更加顯著，治療后靶向組KPS評分和FACT-1評分均高于化療組，提示鹽酸埃克替尼片靶向治療可明顯提高非小細胞肺癌患者KPS評分和FACT-1評分。血清腫瘤標志物在腫瘤組織中大量存在，對腫瘤評估和診斷具有一定輔助作用，且與患者預后密切相關，血清腫瘤標志物水平多隨病情進展而升高，是評估腫瘤進展的重要指標，CEA是人類胚胎抗原決定簇的酸性糖蛋白，對肺鱗癌具有較高特異性。CA100是低聚糖腫瘤相關抗原，為細胞膜上的糖脂質，在血清中以唾液黏蛋白形式存在，是存在于血液循環的胃腸道腫瘤相關抗原。CA125是從上皮性卵巢癌抗原中檢測的一種糖蛋白，在非小細胞肺癌中表達率極高[24]。治療后靶向組CEA、CA199和CA125水平均低于化療組，提示鹽酸埃克替尼片靶向治療可減緩非小細胞肺癌疾病進展進程。hs-CRP、IL-6、和IL-8均為人體重要促炎因子，在腫瘤患者機體內呈高表達狀態，可引發炎性反應，導致氧自由基大量生成，引發脂質過氧化反應，參與非小細胞發生發展過程，且與非小細胞肺癌預后存在密切相關，治療后靶向組hs-CRP、IL-6、和IL-8水平明顯低于化療組，提示鹽酸埃克替尼片靶向治療可緩解患者炎性反應，促使炎性因子細胞壞死、凋亡，且靶向組不良反應發生率明顯低于化療組，提示鹽酸埃克替尼片具有較高安全性，本次研究結果與鄒宜覃[25]等研究具有一致性。

綜上所述，鹽酸埃克替尼片靶向治療非小細胞肺癌臨床療效優于培美曲塞聯合順鉑化療，可明顯改善患者炎性反應，降低腫瘤標志物水平，且不良反應較少，值得臨床進一步推廣。