重組II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白聯合糖皮質激素成功治療重癥多形紅斑型藥疹一例

路文華 郭 佳 曹杜玲 朱 武

中南大學湘雅醫院皮膚科，湖南長沙，410008

重癥多形紅斑型藥疹(Stevens-Johnson syndrome, SJS)是一種因藥物過敏引發的皮膚變態反應疾病，常見的致敏藥物為別嘌呤醇、磺胺類、頭孢菌素、喹諾酮類、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥和非甾體抗炎藥[1]，臨床表現為靶形皮損、黏膜潰爛，同時伴隨全身癥狀。我科診治1例重癥多形紅斑型藥疹的患者，現報道如下。

臨床資料患者，女，35歲。因軀干四肢紅斑、水皰8天收入我院。患者起病前因癲癇服用丙戊酸鎂片(500 mg/d)治療1個月。8天前出現下背部散在紫紅色斑疹，伴有水皰，觸痛、輕度瘙癢，伴發熱(最高體溫為38.4℃)、乏力。在當地醫院考慮藥物性皮炎，立即停用丙戊酸鎂片，并予以甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d及對癥支持治療,病情控制不佳，第2天甲潑尼龍琥珀酸鈉增加至120 mg/d，連續3天，病情繼續進展，有新發皮疹，斑疹融合成片伴大量水皰、大皰，并出現口腔糜爛伴明顯疼痛。第5天上午予以甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d并當日收入我院(圖1)。

圖1 重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療前皮損 圖2 表皮局灶性壞死，表皮下水皰形成，基底細胞層液化變性，淺表真皮血管周圍可見淋巴細胞和組織細胞浸潤 (HE，2a:×40；2b:×200)

體格檢查：生命體征平穩。皮膚科檢查：軀干、四肢泛發邊界清楚、相互融合的紫紅色斑片、斑疹，斑片基礎上可見數個大小不一的松弛性大皰、薄壁水皰，部分斑片中央顏色較深，呈靶型損害，輕度觸痛。口腔黏膜充血糜爛嚴重，雙眼球結膜充血發紅，外陰等黏膜處未見皮疹、糜爛。

實驗室檢查：炎癥因子白介素-6升高為7.17 pg/mL，TNF-α為5.82 pg/mL，肝腎功未見異常。腹部斑片組織病理示：表皮局灶性壞死，表皮下水皰形成，基底細胞層液化變性，淺表真皮血管周圍可見淋巴細胞和組織細胞浸潤(圖2)。結合臨床考慮多形紅斑。

診斷：符合重癥多形紅斑型藥疹。治療：給予患者氫化潑尼松80 mg/d，并于第2天予以重組II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白皮下注射50 mg/次。次日，軀干、四肢皮疹明顯好轉，紅斑變暗，水皰部分吸收(圖3)，并將氫化潑尼松減至60 mg/d治療3天后患者病情好轉出院。出院時紅斑大部分消退，糜爛面部分結痂，水皰逐漸干涸(圖4)。但重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療后第11天患者右手手背出現蜂窩織炎，予以抗感染并停用糖皮質激素后好轉，病情無復發。

圖3 重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療后第2天皮損 圖4 重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療后2周皮損

討論重癥多形紅斑型藥疹是重癥藥疹中的一種，具有皮疹廣泛、黏膜受累、常伴隨全身癥狀、危及生命，死亡率約1%～5%[2]。傳統的治療中強調早期使用足量糖皮質激素[3,4]，也常聯合大劑量丙球、血漿置換或環孢素治療[1]。TNF-α作為促炎因子在藥疹中顯著升高，有介導IV型超敏反應的作用[5]。也有研究發現TNF-α在SJS的皮損組織及皰液中含量升高，皮損處角質形成細胞及巨噬細胞的TNF-α高表達[6,7]。國內外均有報道應用TNF-α拮抗劑治療重癥藥疹，TNF-α抑制劑可有效地阻止SJS的進展[8-10]。例如Ling等[11]通過皮下注射重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白(共6次，初始劑量50 mg，維持劑量25 mg 1次/3天)成功治療1例SJS患者，Fischer等針對一例復方新諾明致敏的中老年女性應用英夫利昔單抗(5 mg/kg)單次靜滴后，患者于4周痊愈[12]。Hunger等[13]靜滴英夫利昔單抗(5 mg/kg)治療1例老年的TEN患者。Famularo等[14]曾對1例中老年TEN患者于入院的第4天、第8天分別予以重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白25 mg皮下注射。國內經晶等首次成功治療17例SJS患者皮下注射重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白(首劑加倍，25 mg/每3天，連續6次)[9]。意大利的Paradisi等[15]觀察了10例TEN患者，單用重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白50 mg皮下注射，所有患者上皮完全再生時間7～20 d。重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白是重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白，可競爭性與血液中可溶性TNF-α結合，阻斷其與細胞表面受體結合，降低TNF-α介導的炎癥免疫反應。我們報道的病例為重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白聯合糖皮質激素治療，達到了快速控制病情并糖皮質激素快速減量避免長期使用糖皮質激素副作用的目的，為SJS的治療提供了更多的選擇性。但重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療后第11天觀察到患者右手手背發生蜂窩織炎，這可能是初期大劑量糖皮質激素及重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白的共同影響所致，這也提醒了臨床使用時注意篩查感染情況。盡管使用TNF-α拮抗劑治療SJS有相關報道，但本例單次使用重組人II型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白聯合糖皮質激素成功治療SJS的病例為中國醫生提供了一種療效好、經濟負擔小的新型選擇，可有效緩解藥物誘導的SJS的病情發展。