非優勢大腦半球缺血性腦卒中患者存在的急性期腦功能連接改變：基于rs-fMRI技術

高靜純，鄭玉琳，陳泰澍，楊燦洪，李奇雄，劉松巖，張 晶，陳俊琦

南方醫科大學第三附屬醫院1康復醫學科，3神經內科，廣東 廣州 510630；2南方醫科大學中醫藥學院，廣東 廣州 510515；4吉林大學附屬中日聯誼醫院神經內科，吉林 長春130033

急性缺血性腦卒中是導致人類死亡和殘疾的主要原因［1-4］，及時的診斷和治療是降低死亡率和致殘率的根本之措。傳統的CT、MRI等結構成像能快速確定病灶的結構和范圍，但僅能反映腦細胞受損的最終結局。生理學家發現，大腦各種神經活動是在腦區的相互協調和兩側大腦半球的緊密配合下完成的［5］。因此，腦卒中發生后，大腦的改變遠比結構成像所見的要更復雜多變。近年來隨著功能成像技術的進步與發展，靜息態功能磁共振成像技術(rs-fMRI)的出現，為探索腦卒中的腦功能變化提供了新的視角。研究者利用rs-fMRI發現大腦在靜息狀態下存在相對穩定的腦功能網絡［6］，發生腦卒中后，腦區之間的聯系發生改變，功能網絡也出現了重組。研究腦卒中發病后多重功能網絡模型的復雜改變，能從腦功能水平早期揭示腦的病理生理變化［6］，可以進行針對性治療，對患者功能恢復更具意義。

優勢大腦半球（左半球）與非優勢大腦半球（右半球）具有功能不對稱性，兩側大腦半球也存在相互制約關系［7］。我們猜測不同大腦半球的腦卒中患者，其大腦的腦功能改變應該各具特異性，然而目前缺乏相關研究。因此，本研究擬采用rs-fMRI技術探究非優勢大腦半球（右半球）急性缺血性腦卒中患者大腦的功能網絡改變，以期為急性腦卒中的治療提供神經影像學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

基于腦卒中患者在rs-fMRI圖像采集和數據統計的復雜性和特殊性，以及參考國內外有關腦卒中患者運動功能障礙的影像學文獻［8-9］，同時考慮20%的脫落率，每組納入15例受試者。選擇2017年1～12月在吉林大學中日聯誼醫院招募的15例健康中老年受試者作為正常組。納入標準：年齡40～70歲，男女不限；飲食規律，不嗜煙、酒，24 h內無飲茶和咖啡，睡眠正常，體型適中；近1月內未接受過頭顱針刺和頭部物理因子治療；右利手（應用北京醫科大學第一醫院神經內科的利手判定標準進行利手判定）；簽署知情同意書，自愿接受試驗者。排除標準：既往有腦卒中病史；感覺性失語/混合性失語，或有幽閉恐怖癥、癡呆等精神病史，影響實驗過程中的交流和操作者；妊娠、哺乳期婦女；體內有金屬類物質（如心臟支架）；存在腦血管病理性變異者；兼有其他心血管、腎、肝疾病及腫瘤，且影響試驗結果者；有高血壓或糖尿病或甲狀腺疾病病史，且近期病情控制不佳者。正常組有1例在試驗中睡著，2例T1 MPRAGE掃描參數與試驗設計不同，數據均予以剔除，最終納入12例健康受試者，男性4例，女性8例，年齡56.17±3.83歲（表1）。

招募非優勢大腦半球急性缺血性腦卒中的患者15例，為卒中組（母語為漢語的人種中，右利手者優勢大腦半球多為左側大腦半球［10］，故本試驗中15例右利手受試者的優勢大腦半球為左側大腦半球，非優勢大腦半球為右側大腦半球）。納入標準：符合中華醫學會神經病學分會腦血管病學組于2014年發布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的相關診斷標準［11］；經MRI或者CT檢查，確診為右側大腦中動脈供血區皮質下梗塞，表現為典型的偏身運動和感覺障礙者；病情比較穩定者；年齡40～70 歲；接受西醫常規藥物治療（尤瑞克林、丁苯酞等促進側支循環藥物除外）；飲食、睡眠、體質量基本正常，不嗜煙酒茶咖啡等；右利手；簽署知情同意書，自愿接受試驗者。排除標準：病程長于72 h者；經CT檢查伴有腦出血者；存在腦血管病理性變異者；兼有其他心、腎、肝疾病及腫瘤，且影響試驗結果者；有意識障礙，或感覺性失語/混合性失語，或有幽閉恐怖癥、癡呆等精神病史，影響實驗過程中的交流和操作者；妊娠、哺乳期婦女；體內有金屬類物質；同時接受經顱磁刺激治療，或經顱直流電治療，或腦電生物反饋治療者；有高血壓或糖尿病或甲狀腺疾病病史，且近期病情控制不佳者。卒中組中有3例患者因不能耐受長時間的磁共振掃描，未能完成fMRI-BOLD數據收集，2例患者回波平面成像（EPI）掃描參數與試驗設計不同，數據均予以剔除，最終納入10 例患者，男性8 例，女性2 例，年齡59.40±7.65歲（表1）。本研究已獲得吉林大學中日聯誼醫院倫理委員會的批準（No：2016ks043）。

表1 正常組和卒中組的一般資料Tab.1 General information of normal group ans stroke patients group

1.2 檢查方法

采用西門子3.0 T超導MRI 系統和標準頭部線圈，獲取T1 MPRAGE和rs-fMRI（EPI序列）為主的數據。技師要求受試者仰臥于磁共振掃描床，并將其頭部用泡沫墊固定在線圈內，以保持頭部不動。囑受試者保持清醒，用黑色眼罩遮蓋雙眼，海綿耳塞堵塞雙耳，封閉視聽，平靜呼吸，盡量不進行特定的思維活動。

T1 MPRAGE掃描參數：3D TFE 序列橫斷面掃描，獲得全腦高分辨率T1WI解剖像。掃描參數：脈沖時間2300 ms，回波時間2.45 ms，轉角8°，視野250 mm×250 mm，層厚1 mm，體素1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm，矩陣=256×256，層數192。

fMRI-BOLD掃描參數：采用單次激發回波平面成像（EPI）技術橫軸位掃描。掃描參數：脈沖時間2000 ms，回波時間30 ms，轉角90°，層厚3.5 mm，層間距0.7 mm，體素3.5 mm×3.5 mm×3.5 mm，視野224 mm×224 mm，重復次數240，矩陣=64×64，層數37，共8 min。

1.3 數據處理

以功能連接作為本研究的觀察指標。由專人整理和保存數據，包括受試者的一般資料，如年齡、性別、病程等及EPI為主的圖像數據；并基于Matlab 2012a平臺，利用DPABI工具包啟動統計參數圖（SPM 12），對兩組數據進行去除時間點、時間校正、頭動校正、T1配準、去除協變量、去線性漂移、圖像濾波等處理后進行建模，計算各組患者功能連接值。

1.4 統計學分析

基于Matlab 2012a平臺使用DPABI工具包，對兩組功能連接值進行統計學分析，獲取統計參數圖，并進行識別、校正（TFCE校正，threshold<0.05），獲得功能連接值變化有統計學差異的腦區解剖位置及激活強度，由有經驗的神經內科醫師根據解剖知識和臨床經驗對其進行最后校正。以性別、年齡和頭動作為協變量。

一般資料采用SPSS20.0統計軟件進行統計學分析，計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義；對符合正態性分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義（表1）。

2 結果

2.1 與右側背外側額上回（ROI4）功能連接出現特異性變化的腦區

以左后扣帶回（BA30）為主，向BA18、BA19、梭狀回、距狀裂周圍皮層延伸的腦區，以左BA18為主的腦區，以左側BA18、BA19為主的腦區，以左楔葉（BA18）為主的腦區，以左楔葉（BA19）為主的腦區功能連接增強（表2、圖1）。

圖1 與ROI4種子點的功能連接增強的腦區Fig.1 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI4.

表2 與ROI4種子點的功能連接出現特異性變化的腦區Tab.2 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI4

2.2 與右側眶部額上回（ROI6）功能連接出現特異性變化的腦區

以左BA18為主的腦區，以左顳上回（BA42）為主的腦區，以右楔前葉、楔葉為主的腦區，以右楔前葉（BA7）為主的腦區，以左楔葉，向左楔前葉延伸的腦區，以右楔前葉為主的腦區功能連接增強（表3、圖2）。

圖2 與ROI6種子點的功能連接增強的腦區Fig.2 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI6.

表3 與ROI6種子點的功能連接出現特異性變化的腦區Tab.3 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI6

2.3 與左側中央溝蓋（ROI17）功能連接出現特異性變化的腦區

以左距狀裂周圍皮層為主，向舌回延伸的腦區，以左楔葉（BA19）為主的腦區功能連接增強（表4、圖3）。

圖3 與ROI17種子點的功能連接增強的腦區Fig.3 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI17.

表4 與ROI17種子點的功能連接出現特異性變化的腦區Tab.4 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI17

2.4 與右側眶內額上回（ROI26）功能連接出現特異性變化的腦區

以左梭狀回（BA37）為主的腦區，以左小腦后葉（山坡）、梭狀回（BA37）為主的腦區，以右梭狀回為主的腦區，以右后扣帶回（BA30）和距狀裂周圍皮層為主的腦區功能連接增強（表5、圖4）。

圖4 與ROI26種子點的功能連接增強的腦區Fig.4 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI26.

表5 與ROI26種子點的功能連接出現特異性變化的腦區Tab.5 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI26

2.5 與左側島葉（ROI29)功能連接出現特異性變化的腦區

以左梭狀回、舌回（BA19）為主的腦區，以左舌回、距狀裂周圍皮層為主的腦區，以左后扣帶回(BA30)、距狀裂周圍皮層為主的腦區，以右楔前葉(BA7)為主，向左楔葉和BA7延伸的腦區功能連接增強（表6、圖5）。

圖5 與ROI29種子點的功能連接增強的腦區Fig.5 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI29.

表6 與ROI29種子點的功能連接出現特異性變化的腦區Tab.6 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI29

2.6 與右側島葉（ROI30）功能連接出現特異性變化的腦區

以右小腦后葉（蚓結節）為主的腦區，以右顳中回(BA21)為主的腦區，以左顳上回(BA38)和顳中回(BA21)為主的腦區，以右梭狀回(BA37)和顳下回(BA20)為主的腦區，以右側舌回和距狀裂周圍皮層為主的腦區，以左側舌回（BA19）為主的腦區，以右枕下回（BA19）為主的腦區，以右側舌回為主的腦區功能連接增強（表7、圖6）。

圖6 與ROI30種子點的功能連接增強的腦區Fig.6 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI30.

表7 與ROI30種子點的功能連接出現特異性變化的腦區Tab.7 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI30

2.7 與左側楔葉（ROI45）功能連接出現特異性變化的腦區

以左側島葉（BA13）為主的腦區功能連接增強（T=5.6924，MiNi 坐標-42，6，3，圖7）。

圖7 與ROI45種子點的功能連接增強的腦區Fig.7 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI45.

2.8 與右側梭狀回（ROI56）功能連接出現特異性變化的腦區

以左眶回（BA11）為主的腦區功能連接增強（T=8.4505，MiNi 坐標-6，33，-33，圖8）。

圖8 與ROI56種子點的功能連接增強的腦區Fig.8 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI56.

2.9 與左側楔前葉（ROI67）功能連接出現特異性變化的腦區

左側豆狀殼核為主的腦區功能連接增強（T=5.1894，MiNi 坐標-27，9，0，圖9）。

圖9 與ROI67種子點的功能連接增強的腦區Fig.9 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI67.

2.10 與左側中央旁小葉（ROI69）功能連接出現特異性變化的腦區

以左側豆狀殼核為主，向右側BA11、左側島葉（BA13）、右側額內側回和左側直回延伸的腦區，以左側額上回為主的腦區，以左側額上回（BA10）為主的腦區，以左側BA10為主的腦區，以右尾狀核頭為主，向右側豆狀殼核延伸的腦區，以左額下回三角部為主的腦區功能連接增強（表8、圖10）。

圖10 與ROI69種子點的功能連接增強的腦區Fig.10 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI69.

表8 與ROI69種子點的功能連接出現特異性變化的腦區Tab.8 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI69

2.11 與左側顳橫回（ROI79)功能連接出現特異性變化的腦區

以左側舌回為主，向左側距狀裂周圍皮層、右側舌回延伸的腦區功能連接增強（T=5.9146，MiNi 坐標0，-81，0，圖11）。

圖11 與ROI79種子點的功能連接增強的腦區Fig.11 Brain regions with enhanced functional connectivity to ROI79.

3 討論

rs-fMRI主要從局部活動性、腦功能連接及腦功能網絡3個不同的層面研究腦功能特點，其中，以腦功能連接應用研究最為廣泛［6］。功能連接是一種對腦整體功能活動進行線性相關分析的方法［12］，其中，基于ROI的相關性分析能更好地反應各腦區之間的關聯強度。本研究以AAL模板的腦區為ROI做全腦一致性分析，發現與正常組比較，卒中組以右背外側額上回、右眶部額上回、左中央溝蓋、右眶內額上回、左島葉、右島葉、左楔葉、右梭狀回、左楔前葉、左中央旁小葉、左顳橫回為ROI差異有統計學意義（P<0.05），分析這些ROI的功能發現，主要與認知（右背外側額上回、右眶部額上回、右眶內額上回、左中央溝蓋）、感覺（雙側島葉-內臟感覺、右梭狀回、左楔葉與楔前葉-視覺、左顳橫回-聽覺）和運動（左中央旁小葉）有關。右背外側額上回、右眶部額上回、右眶內額上回位于前額葉皮層，是注意網絡的重要組成部分。雙側島葉可接受內臟感覺信息進行整合，再傳導至前額葉皮層等決策相關的腦區［13］。左中央溝蓋被證實與情緒控制相關［14］。左側楔葉、楔前葉是視覺網絡的重要組成部分,負責整合視覺信息。右梭狀回也與視覺有關，負責面孔識別。左顳橫回參與聽覺網絡的組成，中央旁小葉參與運動感覺網絡組成。

目前相關研究發現，幾乎所有的腦卒中患者在急性期都會出現半球間功能連接減弱的現象，而本研究中患者的半球間功能連接均出現增強，這與文獻報道［15-17］的結果不一致。

根據ROI的功能不同，對與其功能連接增強的腦區進行分析：與正常組比較，卒中組的雙側（右側為主）大腦半球與認知有關的ROI主要與左大腦半球與視覺有關的腦區［左側距狀裂周圍皮層、舌回、楔葉、楔前葉、BA18、BA19、梭狀回、距狀裂周圍皮層、后扣帶回（BA30）、梭狀回（BA37）］功能連接增強，聯系較為密切；而與右大腦半球與視覺有關的腦區（右梭狀回、后扣帶回、距狀裂周圍皮層）功能連接也出現增強，但腦區間聯系相對少。

左后扣帶回、楔前葉及部分枕葉視皮層是默認網絡的重要節點［18］，主要與視覺共建有關，在靜息狀態下，通過視覺感知外界，來喚醒自我意識的精神思維活動，為下一步大腦執行任務做好過渡［19］。左BA18、BA19、枕下回、舌回、楔葉，以及雙側梭狀回及距狀裂周圍皮層均參與了視覺網絡的組成。

與正常組比較，卒中組雙側（左側為主）大腦半球中與感覺有關的ROI主要與視覺有關的位于左大腦半球的腦區［左梭狀回、舌回（BA19）、舌回、距狀裂周圍皮層、后扣帶回(BA30)、楔葉、顳中回(BA21)、眶回（BA11）］和位于右大腦半球的腦區［右楔前葉(BA7)、梭狀回(BA37)、枕下回（BA19）、距狀裂周圍皮層、顳中回(BA21)］功能連接增強。還與聽覺有關的腦區［左顳上回(BA38)、左側島葉（BA13）和右顳下回(BA20)］，與運動控制有關的腦區［左側豆狀殼核、右小腦后葉（蚓結節）］功能連接增強。

左梭狀回、顳中回(BA21)、舌回（BA19）、舌回、距狀裂周圍皮層、后扣帶回(BA30)、楔葉、眶回（BA11），以及右側楔前葉(BA7)、梭狀回(BA37)、枕下回（BA19）、舌回、距狀裂周圍皮層、顳中回(BA21)是主要與視覺網絡相關的腦區。左顳上回(BA38)，以及右顳下回(BA20)是與聽覺網絡有關的腦區。左側豆狀殼核屬于豆狀核的殼核部分，尾狀核和豆狀核稱為紋狀體，是基底神經節網絡的主要組成部分，位于大腦白質深部，參與高級運動控制，如運動計劃和執行，其中尾狀核是椎體外系運動通路的重要組成之一［20-21］。右側小腦后葉（蚓結節）參與執行控制網絡的組成。

與正常組比較，卒中組左大腦半球與隨意運動有關的ROI主要與聽覺［左島葉（BA13）］、運動控制（左豆狀殼核，以及右側額內側回、豆狀殼核、尾狀核頭）和認知（左側直回、額上回（BA10）、額下回三角部，以及右BA11）相關的腦區功能連接增強。

左側島葉（BA13）是聽覺網絡的組成部分。左側豆狀殼核、右側額內側回、豆狀殼核、尾狀核頭與運動控制有關。左側直回、額上回（BA10）、額下回三角部，以及右側BA11。直回上與自身及社會自我認知相關的BA11［22］、與行為序列計劃相關的BA10［23］和與運動的啟動相關的額內側回均位于額葉內側面，與額上回、額中回和額下回（三角部）共同構成前額葉皮層的大部分。前額葉皮層通過廣泛的神經投射聯系與其他的大腦皮層及其結構進行聯結［24］，對正常的認知能力至關重要。

與正常組相比，卒中組雙側（右側為主）大腦半球中與認知的腦區主要與左大腦半球與視覺有關的腦區發生功能連接增強，而雙側半球中視覺網絡、聽覺網絡、執行控制網絡的功能連接增強；左大腦半球中隨意運動執行腦區與聽覺、認知、運動控制相關腦區之間功能連接增強。

Bobath神經發育理論認為最終運動方案是由大腦新皮層聯絡區域和基底神經節確定的，這兩個腦區共同決策運動的總方案。主導空間感覺能力的非優勢大腦半球發生急性梗死后，大腦中央皮層與基底神經節發生運動功能代償性活動，激活了感覺運動網絡的功能連接，并加強視覺、聽覺方面的協調作用，以完成計劃與執行軀體運動的任務。非優勢大腦半球發生梗死后，雙側島葉出現了與周圍腦區廣泛的功能連接性增強的現象，我們推測，雙側島葉整合連接腦內多樣信息，發生了多功能方面的代償性增強，尤其是在運動計劃的高級認知方面，加強了與其他功能網絡的功能連接。

本研究還存在一定的局限性。首先，由于靜息態功能磁共振成像對患者要求較高，本研究盡管按照文獻做了樣本量估算，但是仍有較大的脫落率，導致研究的樣本量僅有10～12例。其次，本研究僅觀察了缺血性腦卒中患者在急性期某一時間點（72 h內）的腦功能改變，但是腦卒中的功能重組異常復雜，是一個動態變化過程，需要今后進一步研究患者在整個急性期的腦功能變化情況。今后研究將繼續增加入組樣本量、完善試驗設計和進行相關動物實驗，做進一步探索。

綜上所述，本研究發現非優勢大腦半球缺血性腦卒中患者在急性期存在特異的功能連接改變，與視覺、聽覺、認知及運動相關的腦區之間聯系增強，以實現腦功能重組。