血清CTRP9、sRANKL、cathepsin S水平與冠心病嚴重程度的關系研究

石秀彩，馬妹花，張海娟，吳海濤，邵麗莉

邯鄲市第一醫院心血管內科，河北邯鄲 056001

冠心病是臨床常見的嚴重心血管疾病，多發于中老年人，發病率呈逐年增長的趨勢，嚴重危害人們的生命健康[1]。冠心病的病理特征為冠狀動脈粥樣硬化形成的斑塊破裂/游離，形成動脈血栓造成動脈管腔堵塞，進而發展為心肌缺血[2]。臨床研究表明，脂肪細胞因子在機體血壓、胰島素敏感程度、纖溶活性的調節中起著重要作用，且與冠心病的發生、發展密切相關[3]。也有研究表明，在冠心病的發生、發展過程中，炎性反應與粥樣硬化斑塊的產生、惡化、碎裂密切相關[4]。因此，研究炎性因子、脂肪細胞因子的表達水平與冠心病發生、發展及嚴重程度之間的關系對疾病的防治具有重要意義[5]。組織蛋白酶S(cathepsin S) 作為一種半胱氨酸蛋白，在人體內可以通過降解膠原蛋白和彈力蛋白來加速血管壁重構。相關研究發現，cathepsin S能夠調節血管炎性反應，與動脈粥樣硬化、冠心病、心力衰竭等心血管疾病的發生密切相關[6]。腫瘤壞死因子相關蛋白9(CTRP9)作為一種和脂聯素高度同源的新型脂肪細胞因子，主要由心血管組織和脂肪組織分泌，其在保護心肌、改善內皮功能、舒張血管等方面發揮作用，CTRP9可以通過激活AMPK通路來減少心肌細胞凋亡，縮小心肌缺血再灌注后心肌梗死范圍；亦能通過AdipoR1/AMPK/eNOS/NO信號通路促進血管舒張，抑制冠心病的發生、發展[7]。可溶性核因子-κB受體活化因子配體(sRANKL)是腫瘤壞死因子(TNF)受體配體家族成員，主要由T淋巴細胞和成骨細胞分泌，可通過誘導單核、巨噬細胞聚集-浸潤的途徑來損傷血管，促進粥樣斑塊生長，誘導血管細胞凋亡并促進血管鈣化，引起冠心病的發生、發展[8]。本研究對本院收治的冠心病患者進行研究，探討血清CTRP9、sRANKL、cathepsin S水平與冠心病發生、發展及疾病嚴重程度之間關系，以期為冠心病的臨床治療提供研究基礎。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2018年1月至2019年12月收治的冠心病患者180例作為觀察組。納入標準：(1)符合美國心臟病學會2007年冠心病診斷標準[9]；(2)肝、腎功能正常；(3)無嚴重惡性腫瘤。排除標準：(1)既往接受冠狀動脈介入治療；(2)入組前3個月內接受過抗炎或抗凝治療；(3)甲狀腺功能異常；(4)合并嚴重惡性腫瘤或全身感染；(5)主動申請退出本研究。另選取同期無冠心病家族史的體檢健康者100例作為對照組。觀察組男79例，女101例，年齡(56.38±7.23)歲，體質量指數(24.08±1.13)kg/m2，吸煙史71例，飲酒史32例。對照組男41例，女59例，年齡(57.11±6.94)歲，體質量指數(23.99±1.09)kg/m2，吸煙史38例，飲酒史21例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，所有受試者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2方法 在受試者入組后采集空腹靜脈血，離心后收集血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清CTRP9、sRANKL、cathepsin S水平。所用試劑盒均購買自杭州聯科生物科技有限公司并嚴格遵照試劑盒說明書進行操作。通過彩超檢查評估冠心病患者血管病變支數，并分為單支病變組、雙支病變組及三支病變組。分析CTRP9、sRANKL、cathepsin S鑒別診斷冠心病的價值，并采用Logistic回歸模型分析CTRP9、sRANKL、cathepsin S與疾病嚴重程度的關系。

2 結 果

2.1兩組血清CTRP9、sRANKL、cathepsin S水平比較 觀察組血清CTRP9及sRANKL水平明顯低于對照組，cathepsin S水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清CTRP9、sRANKL、cathepsin S水平比較

2.2不同血管病變支數患者血清CTRP9、sRANKL、cathepsin S水平比較 單支病變組、雙支病變組及三支病變組患者血清CTRP9、sRANKL、cathepsin S水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，其中單支病變組血清CTRP9及sRANKL水平最高，cathepsin S水平最低。見表2。

表2 不同血管病變支數患者血清CTRP9、sRANKL、cathepsin S水平比較

2.3CTRP9、sRANKL、cathepsin S與患者血管病變嚴重程度的關系 Logistic回歸分析結果顯示，CTRP9、sRANKL及cathepsin S是患者病變嚴重程度的獨立影響因素(P<0.05)。見表3。

表3 CTRP9、sRANKL、cathepsin S與患者血管病變嚴重程度的關系

2.4各指標對冠心病的診斷價值 ROC曲線分析結果顯示，CTRP9、sRANKL、cathepsin S及三者聯合應用診斷冠心病的敏感度、特異度均較高，ROC曲線下面積(AUC)均大于0.85。見表4及圖1。

表4 各指標對冠心病的鑒別診斷價值

圖1 各指標診斷冠心病的ROC曲線

3 討 論

冠心病是臨床常見的疾病，多為冠狀動脈粥樣硬化斑塊破潰后產生的急癥，而斑塊破裂則是在不穩定斑塊的基礎上發生的，斑塊的分布形態及組成成分較為復雜，且在斑塊穩定性中起著決定性作用，因而對冠心病患者疾病嚴重程度進行及時有效的評估具有十分重要的意義[10]。有學者指出，動脈粥樣硬化斑塊由覆蓋的纖維帽及脂質粥樣物質組成，其中富含脂質的泡沫細胞、膽固醇結晶、細胞碎片是組成脂質粥樣物質的核心，斑塊核心成分、大小、纖維帽厚度決定斑塊穩定性，不穩定斑塊多數為偏心性，其中偏心性纖維帽邊緣較薄，可觀察到伴隨出現浸潤性大量炎性細胞，如泡沫細胞、巨噬細胞。臨床上，及早對冠心病患者的發生、發展及疾病嚴重程度進行評估，有助于及時采取手段進行干預，具有重要的臨床指導意義[11-12]。傳統評估冠心病患者病情的方法主要為有創性檢查，包括選擇性冠脈造影術、血管內超聲術、光學相干斷層成像技術等，但其臨床接受程度較低，臨床應用受限，因而選擇無創檢測手段對冠心病患者病情進行評估具有重要意義[13]。

CTRP9是體內重要的同脂聯素(APN)結構接近的旁系同源蛋白，在脂肪細胞中CTRP9表達水平較低，但在心臟細胞中其表達水平相對較高[14]。動物實驗研究結果顯示，CTRP9可有效調節糖代謝并發揮抗動脈粥樣硬化作用，降低肝細胞中的脂質堆積，調節胰島素介導的葡萄糖攝取，改善新陳代謝[15]。有研究發現，RANK可與RANKL競爭性結合，二者具有較高的親和力，RANK與RANKL相互作用可有效誘導核轉錄因子-κB向細胞核內轉移，誘發細胞內級聯反應信號[16]。RANKL存在跨膜結合蛋白和游離型多肽兩種形式，有研究顯示，隨著心臟病患者病情加重，其功能型RANKL結合能力增強，sRANKL水平降低，急性心血管事件發生與血清RANKL水平密切相關[17]。cathepsin S蛋白可有效誘導粥樣斑塊內血管新生、降解細胞外基質、增加斑塊不穩定性、促進泡沫細胞形成[18]。cathepsin S可有效抑制內皮細胞蛋白酶激活受體，后者可以誘發內皮功能不全并導致動脈粥樣硬化，減少巨噬細胞內脂質外流，并可能加速泡沫細胞形成。

本研究結果顯示，觀察組血清CTRP9及sRANKL水平明顯低于對照組，cathepsin S水平明顯高于對照組；進一步分析發現，血管單支病變、雙支病變及三支病變組患者血清CTRP9、sRANKL、cathepsin S水平差異有統計學意義(P<0.05)，其中單支病變組CTRP9及sRANKL水平最高，cathepsin S水平最低。Logistic回歸模型分析結果顯示，CTRP9、sRANKL及cathepsin S是冠心病患者疾病嚴重程度的獨立影響因素。此外，各指標診斷冠心病的ROC曲線分析結果顯示，CTRP9、sRANKL、cathepsin S鑒別診斷冠心病的敏感度及特異度較高，且AUC>0.85，提示CTRP9、sRANKL、cathepsin S及三者聯合檢測對冠心病有較好的鑒別診斷價值。此外，sRANKL及cathepsin S水平異常可能加重患者體內炎性反應及增加動脈粥樣硬化纖維帽不穩定性。

綜上所述，血清CTRP9、sRANKL、cathepsin S水平是影響冠心病患者病情嚴重程度的獨立影響因素，可作為診斷冠心病的重要指標。但本研究并未對患者進行長期隨訪，有待后續深入研究分析。