成人急性淋巴細(xì)胞白血病患者血清XCL1、NSE變化及其臨床意義*

宋 輝，于藝冰，郭媛媛

秦皇島市第一醫(yī)院血液內(nèi)科,河北秦皇島 066000

急性白血病是一種常見的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，多發(fā)于兒童及青少年，其特點(diǎn)是骨髓中造血干細(xì)胞惡變，形成原始細(xì)胞及幼稚細(xì)胞克隆并抑制正常造血，可分為急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和急性髓細(xì)胞白血病(AML)，以 ALL 為主。近幾年，隨著醫(yī)療技術(shù)不斷進(jìn)步發(fā)展，ALL治療效果有顯著提高，治愈率達(dá)85%～90%[1]。但是，成人ALL患者的治愈率仍較低，患者5年生存率僅30%～40%[2]。淋巴細(xì)胞趨化因子(XCL1)是T淋巴細(xì)胞的特異性趨化因子，在多種免疫炎癥性疾病(如腫瘤、結(jié)核病、感染性疾病等)中，XCL1較其他趨化因子對(duì)T細(xì)胞的趨化募集作用更強(qiáng)[3]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)是一種酸性蛋白酶，主要存在于成熟的神經(jīng)元和神經(jīng)元起源的細(xì)胞中。有研究發(fā)現(xiàn)，約35%的非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(如多發(fā)性骨髓瘤)患者中發(fā)現(xiàn)血清NSE水平升高，且與患者的生存預(yù)后密切相關(guān)[4]。目前，關(guān)于血清XCL1、NSE與ALL患者預(yù)后關(guān)系的研究報(bào)道較少。因此，本研究旨在探討ALL患者血清XCL1、NSE水平變化及其與患者生存預(yù)后關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2018年6月在本院接受治療的成人ALL患者100例作為觀察組。入院后均采用DVLP(柔紅霉素+長春新堿+左旋門冬酰胺酶+潑尼松)或VDLP(長春新堿+柔紅霉素+左旋門冬酰胺酶+潑尼松)方案治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)臨床病理特征、細(xì)胞學(xué)、形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)等檢查符合《WHO造血與淋巴組織腫瘤分類(2016)》中ALL診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]者；(2)初次發(fā)病且未經(jīng)治療者；(3)臨床隨訪資料完整者；(4)患者及其家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他類型白血病患者；(2)合并其他器官惡性腫瘤者；(3)存在嚴(yán)重心肝腎等器官功能障礙者；(4)存在免疫系統(tǒng)、精神系統(tǒng)疾病者；(5)妊娠及哺乳期婦女；(6)臨床隨訪資料不完整者。另選取同期健康體檢者100例作為對(duì)照組。本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(審批號(hào)：2016C079)，所有患者均簽署知情同意書。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法

1.2.1血清XCL1、NSE檢測 所有受試者均在入院后24 h或體檢當(dāng)天空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血標(biāo)本5 mL ，3 500 r/min離心10 min，離心半徑15 cm，取上清液，置于-20 ℃冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血清XCL1、NSE水平。XCL1試劑購于上海江萊生物科技有限公司，NSE試劑購于美國Sigma公司，檢測操作嚴(yán)格依據(jù)說明書進(jìn)行。

1.2.2ALL患者預(yù)后情況及臨床資料隨訪 通過門診或電話等方式對(duì)所有出院后的ALL患者進(jìn)行為期2年的隨訪，隨訪間隔為2個(gè)月，終點(diǎn)事件為全因死亡，隨訪截止時(shí)間2020年6月30日。記錄死亡人數(shù)及死亡原因，根據(jù)ALL患者預(yù)后結(jié)局將其分為生存組(n=65)與死亡組(n=35)。

2 結(jié) 果

2.1觀察組與對(duì)照組血清XCL1、NSE水平比較 觀察組血清XCL1、NSE水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組與對(duì)照組血清XCL1、NSE水平比較

2.2不同預(yù)后ALL患者血清XCL1、NSE水平比較 生存組血清XCL1、NSE水平低于死亡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同預(yù)后ALL患者血清XCL1、NSE水平比較

2.3影響ALL患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析 以患者隨訪2年生存率為因變量，以年齡、性別、BMI及血清XCL1和NSE水平為自變量，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清XCL1和NSE水平是影響ALL患者預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響ALL患者預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

2.4血清XCL1、NSE對(duì)ALL患者預(yù)后的預(yù)測效能 ROC曲線分析顯示，血清XCL1、NSE單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測患者預(yù)后的AUC分別為0.872、0.843、0.915。見表5和圖1。

圖1 血清XCL1、NSE預(yù)測ALL患者預(yù)后的ROC曲線

表5 血清XCL1、NSE對(duì)ALL患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

2.5血清XCL1、NSE與ALL患者生存率關(guān)系 根據(jù)患者血清XCL1 cut-off值，將100例患者分為高XCL1組(44例)和低XCL1組(56例)。高XCL1組患者生存率(43.19%)低于低XCL1組(82.14%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；根據(jù)患者血清NSE cut-off值，將100例患者分為高NSE組(42例)和低NSE組(58例)。高NSE組患者生存率(38.10%)低于低NSE組(84.48%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖2。

圖2 血清XCL1、NSE與ALL患者生存率關(guān)系

3 討 論

ALL是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，因淋巴母細(xì)胞增殖和分化障礙影響了血液系統(tǒng)正常造血，臨床表現(xiàn)為貧血、出血和發(fā)熱等，并可侵襲肝、脾、淋巴結(jié)等多組織和器官，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生命安全。根據(jù)不同的淋巴母細(xì)胞來源，將其分為T淋巴細(xì)胞白血病(T-ALL)和B淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)，而與兒童ALL相比，成人ALL(尤其是T-ALL)預(yù)后較差[6]。同時(shí)，ALL也極易發(fā)生髓外，如眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等浸潤，一旦發(fā)生髓外浸潤，患者的預(yù)后極差[7]；而若不能及時(shí)進(jìn)行有效治療，患者生存期為3個(gè)月左右[8]。因此，尋找適宜的臨床指標(biāo)對(duì)ALL患者病情及預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，對(duì)指導(dǎo)患者臨床治療和改善預(yù)后有一定的臨床意義。

趨化因子是具有低相對(duì)分子質(zhì)量多肽結(jié)構(gòu)的細(xì)胞因子家族，功能包括免疫細(xì)胞的募集和激活、血管生成、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。XCL1屬于C族趨化因子成員之一，其受體XCR1與XCL1相互作用參與抗原呈遞、激活T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)平衡，增強(qiáng)黏膜免疫、抗腫瘤免疫，并在感染性疾病中誘發(fā)炎性反應(yīng)等[9]。而XCL1主要由活化的CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞等產(chǎn)生，并可通過趨化T細(xì)胞浸潤腫瘤組織，在局部和全身發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[10]；也可通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[9]。既往研究顯示，XCL1在上皮性卵巢癌致癌轉(zhuǎn)化過程中表達(dá)升高，并可增強(qiáng)癌細(xì)胞遷移、增殖和轉(zhuǎn)移[11]。有研究表明，ALL患者血清XCL1水平明顯升高，與患者的預(yù)后不良密切相關(guān)[12]。NSE是烯醇化酶基因家族成員之一，是一種糖酵解特異性蛋白，并在糖酵解過程中促進(jìn)β-甘油磷酸酯向二羥基丙酮磷酸酯的轉(zhuǎn)化，其主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中。有研究顯示，NSE異常表達(dá)是多種腫瘤疾病的危險(xiǎn)因素，并且與患者疾病分期及預(yù)后密切相關(guān)[13]。既往研究發(fā)現(xiàn)，NSE在非小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤等患者體內(nèi)均過量表達(dá)，且在血清中NSE水平也顯著升高，血清NSE水平升高是上述腫瘤患者預(yù)后的重要預(yù)測指標(biāo)[14]。

本研究結(jié)果顯示，ALL死亡組血清XCL1、NSE水平高于生存組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示血清XCL1、NSE水平與ALL患者臨床預(yù)后密切相關(guān)。劉一嵐等[15]報(bào)道稱，ALL患兒血清中NSE水平測定對(duì)患者病情的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后評(píng)估具有一定臨床價(jià)值。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清XCL1和NSE是影響ALL患者預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，提示血清XCL1、NSE越高，患者生存預(yù)后越差。LIU等[16]報(bào)道稱，血清NSE水平升高是影響成人ALL患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示，血清XCL1、NSE水平高與ALL患者生存率低有關(guān)，與既往研究[14,16]相似。ROC曲線顯示，血清XCL1、NSE聯(lián)合檢測預(yù)測ALL患者預(yù)后的敏感度和特異度均高于單獨(dú)檢測，提示聯(lián)合檢測血清XCL1、NSE對(duì)預(yù)測ALL患者的臨床預(yù)后有較高價(jià)值。

綜上所述，ALL患者血清XCL1、NSE水平明顯升高，其水平升高與患者的預(yù)后不良、生存期短密切相關(guān)，聯(lián)合檢測血清XCL1、NSE對(duì)評(píng)估ALL患者的預(yù)后有較高預(yù)測價(jià)值。