纖維蛋白原、血小板分布寬度、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值在宮頸癌中的診斷價(jià)值*

覃斯夢(mèng)，覃山子，陳華平，胡作建，李 山

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西南寧 530022

宮頸癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]。宮頸癌的常規(guī)診斷方法多依賴于國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)(FIGO)分期、臨床腫瘤分期，以及糖類抗原125(CA-125)和鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)水平檢測(cè)等，耗時(shí)長(zhǎng)，價(jià)格高。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)和凝血檢測(cè)是常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查，相比其他檢查簡(jiǎn)便快速。因此，充分利用這些常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果可能為臨床醫(yī)生提供一種更快的鑒別診斷方法。目前已有研究確定了血小板與癌癥之間的關(guān)系[2]，活化的血小板可以促進(jìn)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。據(jù)報(bào)道，血小板計(jì)數(shù)(PLT)的升高與多種實(shí)體瘤的預(yù)后相關(guān)。例如，在卵巢癌、胃癌[3]、肺癌[4]和結(jié)直腸癌[5]中，PLT與臨床病理和預(yù)后都存在相關(guān)性。血小板分布寬度(PDW)是一種可以反映血小板的大小和血小板激活的指標(biāo)[6-7]，而纖維蛋白原(FIB)可以反映人體的凝血狀態(tài)。有研究證實(shí)，當(dāng)惡性腫瘤進(jìn)展并轉(zhuǎn)移時(shí)，人體處于高凝狀態(tài)。腫瘤產(chǎn)生的促凝劑可以直接或間接激活凝血級(jí)聯(lián)，并向腫瘤細(xì)胞發(fā)送正反饋，從而導(dǎo)致促凝物質(zhì)的進(jìn)一步釋放，這個(gè)過(guò)程的關(guān)鍵指標(biāo)則是FIB[8]。本研究通過(guò)回顧性分析宮頸癌患者和宮頸良性病變患者外周血中的FIB、PDW和NLR的水平變化，探究三者對(duì)宮頸癌患者的診斷價(jià)值，以及對(duì)宮頸癌和良性宮頸病變的鑒別診斷作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2016年9月至2018年1月收治的宮頸癌患者102例及宮頸良性病變患者95例作為惡性組和良性組，另選取同期體檢健康者100例作為對(duì)照組。惡性組平均年齡(47.20±9.12)歲，良性組平均年齡(44.64±9.42)歲，對(duì)照組平均年齡(46.66±11.93)歲，3組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。宮頸癌和宮頸良性病變患者病理診斷明確，且在入院前未接受任何腫瘤相關(guān)治療，排除復(fù)發(fā)、高血壓、糖尿病、心血管疾病、自身免疫疾病、肝功能異常、甲狀腺疾病的患者。

1.2方法 所有研究對(duì)象均為清晨空腹采集2 mL外周靜脈血于EDTA-K2抗凝采血管和枸櫞酸鈉采血管中，顛倒混勻3次后送檢。采用美國(guó)貝克曼LH780全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀在采樣后1 h內(nèi)完成血常規(guī)檢測(cè)，枸櫞酸鈉采血管在采樣后1 h內(nèi)以3 000 r/min離心5 min，立即取血漿采用西班牙沃芬ACL-TOP-7000全自動(dòng)凝血分析儀進(jìn)行凝血項(xiàng)目檢測(cè)。記錄中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEU)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)、PLT、PDW、FIB水平，并計(jì)算NEU與LYM比值(NLR)。

2 結(jié) 果

2.13組外周血FIB、PDW及NLR等比較 惡性組患者FIB、NLR較良性組和對(duì)照組明顯升高，PDW較良性組和對(duì)照組明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 3組外周血FIB、PDW及NLR等比較

2.2外周血FIB、PDW及NLR對(duì)宮頸癌與宮頸良性病變鑒別診斷的效能比較 ROC曲線分析結(jié)果顯示，單獨(dú)檢測(cè)時(shí)曲線下面積(AUC)從高到低依次為FIB、NLR、PDW，當(dāng)FIB、PDW和NLR聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，AUC為0.776，敏感度為62.75%，特異度為82.11%。見(jiàn)表2、圖1。

表2 外周血FIB、PDW、NLR單獨(dú)及三者聯(lián)合檢測(cè)鑒別診斷宮頸癌與宮頸良性病變的效能比較

圖1 FIB、PDW、NLR單獨(dú)及三者聯(lián)合檢測(cè)鑒別診斷宮頸癌與宮頸良性病變的ROC曲線

2.3外周血FIB、PDW及NLR與宮頸癌臨床特征的關(guān)系 不同病理類型、腫瘤大小，有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者FIB水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但不同分化程度、FIGO分期患者FIB水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不同F(xiàn)IGO分期患者PDW差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但在其他亞組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同腫瘤大小患者NLR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。鱗癌與腺癌患者FIB水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但鱗癌和腺鱗癌、腺癌與腺鱗癌患者FIB水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同臨床病理特征宮頸癌患者的FIB、PDW、NLR水平比較

3 討 論

癌癥是一種復(fù)雜的疾病，涉及許多過(guò)程。炎癥與癌癥的發(fā)展密切相關(guān)，在腫瘤發(fā)展的早期階段，炎癥具有促進(jìn)細(xì)胞突變的潛力，越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)，NLR與癌癥的發(fā)展和預(yù)后存在聯(lián)系[9]。NEU可以反映宿主的炎癥狀態(tài)。中性粒細(xì)胞可通過(guò)產(chǎn)生活性氧(ROS)、活性氮(RNS)和精氨酸酶Ⅰ(ARG-1)來(lái)促進(jìn)癌癥的發(fā)展[10]。ROS是高反應(yīng)性的氧化分子，會(huì)在T細(xì)胞中引起氧化應(yīng)激[11]。有研究顯示，血液循環(huán)中的中性粒細(xì)胞與活化的γ-干擾素來(lái)源的T細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)[12]。在各種類型的早期和晚期癌癥中，NLR升高與不良預(yù)后有關(guān)。HAN等[13]對(duì)食道癌、早期食道癌及健康對(duì)照者進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果證實(shí)癌癥組的NLR較高，該結(jié)果與本研究的結(jié)果一致，并且證實(shí)NLR是整體生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。ZHU等[14]研究結(jié)果顯示，宮頸癌患者NLR較健康對(duì)照組明顯升高，并且NLR與年齡、腫瘤浸潤(rùn)深度和組織學(xué)分級(jí)有關(guān)。BAR等[15]報(bào)道，在腫瘤不同的分化階段中，NLR具有明顯差異。葉金峰等[16]也證實(shí)，NLR在宮頸癌組的水平更高。在本研究中，宮頸癌患者的NEU和NLR均顯著高于宮頸良性病變患者和對(duì)照組。NLR和炎癥之間的密切關(guān)系已被廣泛報(bào)道，NEU增加可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，并且可以抑制淋巴細(xì)胞的抗腫瘤特性。因此，較高的NLR可能提示腫瘤的發(fā)展[17]。

FIB是一種在肝臟中合成的蛋白質(zhì)，與凝血、纖維蛋白溶解、傷口愈合和腫瘤進(jìn)展有關(guān)。它也是纖維蛋白的前體，可以與許多細(xì)胞相互作用，例如血小板、粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞[18]。已有研究證實(shí)，血漿FIB水平與腫瘤進(jìn)展和預(yù)后有關(guān)。例如，王利軍[19]證實(shí)在宮頸癌患者中，F(xiàn)IB的水平更高，與良性病變組和健康對(duì)照組對(duì)比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SASAKI等[20]證實(shí)術(shù)前FIB水平與腎細(xì)胞癌的癌癥進(jìn)展有關(guān)，并且是生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；FIB水平與腫瘤大小相關(guān)，F(xiàn)IB水平較低的患者的總生存率要高于FIB水平較高的患者。本研究中惡性組的FIB水平更高。FIB可以介導(dǎo)血小板增殖、成纖維細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和毛細(xì)血管形成，還可以有助于血小板黏附于腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)更多FIB的釋放。血小板通過(guò)FIB的凝血酶合成聚集在腫瘤細(xì)胞周?chē)ｓw外研究已表明，腫瘤細(xì)胞具有產(chǎn)生內(nèi)源性FIB的能力，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF-2)可以與FIB結(jié)合，從而刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)血管生成[21]。

在本研究中，PDW升高存在于較晚期的宮頸癌患者中。PDW是血小板異質(zhì)性的指標(biāo)，已有研究證實(shí)血小板與炎癥密切相關(guān)[22]，而腫瘤的發(fā)展與炎癥也密切相關(guān)[23]。CUI等[24]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PDW是胃癌總體生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。ZUO等[25]證實(shí)，PDW升高與Child-Pugh分級(jí)有關(guān)，PDW較高的肝細(xì)胞癌患者比PDW較低的患者預(yù)后更差。CHENG等[26]證實(shí)，與健康對(duì)照組相比，惡性腫瘤組的PDW較低。該結(jié)果與本研究中的發(fā)現(xiàn)一致。然而，PDW與癌癥的關(guān)系尚不清楚，并且現(xiàn)有研究的結(jié)論不一致。例如，PDW在胃癌[24]、乳腺癌[27]和甲狀腺癌[28]中較低，而在肺癌[29]和肝細(xì)胞癌[30]中較高。活化的血小板可以促進(jìn)腫瘤發(fā)展并釋放許多影響腫瘤微環(huán)境的因素；從活化的血小板的α顆粒釋放的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和FGF可以刺激腫瘤血管生成。同時(shí)，腫瘤來(lái)源的促血管生成因子可能促進(jìn)巨核細(xì)胞產(chǎn)生，從而導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)增加[23]。

FIB、PDW、NLR在宮頸癌患者和宮頸良性病變患者中的水平存在差異，這些指標(biāo)對(duì)宮頸癌和宮頸良性病變具有一定的鑒別診斷價(jià)值，且三者聯(lián)合檢測(cè)可提高診斷價(jià)值。但由于本研究納入的樣本量較小，且回顧性分析難免存在選擇偏倚，上述指標(biāo)的診斷價(jià)值有待大樣本多中心的研究證實(shí)。