復方青黛膠囊治療尋常型銀屑病的Meta分析和系統評價※

●劉明強 杜曉燕 吳允波 藍宏榮 邱桂榮▲

銀屑病是一種皮膚科常見的疾病，又稱為“牛皮癬”[1]，現在銀屑病的發病率已高達0.5%[2]，其病理變化主要是角質細胞的過度增殖及免疫反應[3-4]。但是對于本病的治療，現在并沒有特效藥。本病的皮損特點以及其治療后的復發性對患者產生了極大的困擾。目前，中西醫結合的治療方式在本病的治療中扮演了越來越重要的角色。復方青黛膠囊是一種能有效治療銀屑病的中成藥，但尚缺少對本藥的系統性評價研究，故筆者將對復方青黛膠囊治療銀屑病進行Meta分析，為臨床應用本藥提供數據支持。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略使用計算機在中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WANFANG）、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學數據庫（CBM）、PUBMED、Cochrane library 等數據庫進行檢索。檢索策略為：主題詞+自由詞；中文檢索詞為“尋常型銀屑病”“銀屑病”“復方青黛膠囊”；英文檢索詞為“psoriasis”or“psoriasis vulgaris”and“qingdai compound capsule”；檢索文獻時間為建庫至2020年5月1日。

1.2 納入標準①文獻類型：RCT 試驗或半RCT 試驗，文獻語種為中文和英文；②研究對象：確診為“尋常型銀屑病”，符合中醫“白疕病”診斷標準，患者年齡、性別、民族、種族不限；③療效標準：以皮損消退情況進行評價；④干預措施：觀察組為單純口服復方青黛膠囊或在對照組的基礎上加服復方青黛膠囊，復方青黛膠囊的生產廠家不限，對照組的治療方式不限（但不能使用復方青黛膠囊），療程不限；⑤結局指標：臨床療效、PASI評分、炎癥因子、不良反應等。

1.3 排除標準①干預措施、診斷標準和結局指標不符的文獻；②數據不全或無法查找全文的文獻；③重復文獻。

1.4 提取數據及質量評價由兩名研究者分別進行數據提取，并使用Excel 表建立數據庫，使用cochrane協作網提供的Cochrane偏倚風險評估工具[5]對文獻進行偏倚風險和質量評價，主要為七個方面：①隨機方法；②分配隱藏；③對患者及方案實施的盲法；④對結果檢測的盲法實施；⑤數據完整性；⑥是否選擇性報道；⑦其它偏倚。若在評價過程中出現分歧，則由第三方研究員加入進行協商處理。

1.5 數據分析使用Revman 5.3 軟件進行分析，計量資料（連續性變量）采用加權均數差（WMD）或標準均數差（MD）及95%可信區間（CI）表示，計數資料（二分類變量）采用比值比（OR）及95%可信區間（CI）表示，當P＜0.05認為差異有統計學意義。各個研究首先進行異質性檢驗，若I2＞50%，認為有統計學異質性，選擇隨機效應模型，并進行異質性分析；反之則選擇固定效應模型。對于臨床異質性大和數據來源不明的試驗結果采用描述性分析。使用漏斗圖進行偏倚分析，若分布對稱則無明顯偏倚，反之則偏倚較大。

2 結果

2.1 文獻檢索結果檢索后共得552 篇文獻，導入endnote X7軟件去重后得到256篇文獻，閱讀標題、摘要后得到46篇文獻，經過去除重復的RCT試驗、無法查找全文的文獻，最后得到12篇文獻，全部是中文文獻。文獻檢索和篩選流程見圖1，文獻特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 文獻特征表

2.2 文獻質量評價選取的12篇文獻中11篇[6-14,16-17]提及了使用隨機方法進行分組，其中3 篇[8-9,12]文獻采用隨機數字表法進行分組，1 篇[16]采用病例尾號隨機分組，其余7 篇[6-7,10-11,13-14,17]僅提及隨機字樣；只有1篇[15]文獻采用就診順序進行分組。所有文獻均未提及分配隱藏的實施。僅1 篇文獻[17]提及使用雙盲試驗，同時該文獻對照組使用安慰劑治療，患者皮損未見明顯改善，出現脫落病例；所有文獻均未選擇性報道。詳見表2；偏倚風險和質量評價見圖2、圖3。

表2 文獻質量評價表

圖2 文獻質量和偏倚分析

圖3 文獻質量和偏倚分析總結

2.3 Meta分析

2.3.1 皮損清除率分析 共有10 篇文獻進行了藥物治療后皮損有效清除率的報道，進行亞組分析，各亞組均無明顯異質性，采用固定效應模型。有4篇文獻進行了90%皮損清除率的分析，結果顯示，觀察組有效率是對 照組的1.93 倍[95%CI（1.23,3.03），P=0.004]；有2篇文獻進行了95%皮損清除率的分析，結果顯示，觀察組有效率是對照組的2.17 倍[95%CI（1.14,4.15），P=0.02]；有4 篇文獻進行了100%皮損清除率的分析，結果顯示，觀察組與對照組之間的差異無統計學意義[OR=1.66,95%CI（0.92,3.01），P=0.09＞0.05]。合并統計分析，觀察組總有效率是對照組的1.9倍[95%CI（1.39,2.61），P＜0.001]。見圖4。

圖4 復方青黛膠囊對皮損有效清除率影響的Meta分析森林圖

2.3.2 PASI 評分 5 篇文獻進行了PASI 評分的報道，各個研究之間異質性較大（P＜0.00001，I2=96%），使用隨機效應模型，結果顯示，觀察組治療后的PASI評分較對照組低[MD=-3.4,95%CI（-5.2，-1.59），P=0.0002＜0.05]。見圖5。

圖5 復方青黛膠囊對PASI評分影響的Meta分析森林圖

2.3.3 炎癥因子 4 篇文獻進行了IL-23 的報道，結果顯示，觀察組在降低IL-23 上優于對照組[MD=-14.95,95%CI（-19.97，-9.92），P＜0.00001]；4 篇文獻進行了IL-17的報道，結果顯示，觀察組在降低IL-17上優于對照組[MD=-16.46,95%CI（-22.82，-10.10）P＜0.00001]；3 篇文獻報道了對TNF-α 的影響，結果顯示，觀察組明顯優于對照組[MD=-11.53,95%CI（-14.57，-8.5）P＜0.00001]。不同的研究對于同一炎癥因子的檢測使用了不同廠家的試劑盒，造成了顯著的異質性。見圖6。

圖6 復方青黛膠囊對炎癥因子影響的Meta分析森林圖

2.3.4 不良反應 9 篇文獻報道了不良反應的發生情況，各研究間異質性顯著（P=0.0002，I2=74%），采用隨機效應模型，結果顯示，觀察組與對照組無統計學差 異[OR=0.79,95%CI（0.32,1.96），P=0.61＞0.05]。見圖7。

圖7 復方青黛膠囊對不良反應發生率影響的Meta分析森林圖

2.3.5 偏倚分析 對皮損清除率進行漏斗圖偏倚分析，納入的10 篇文獻基本對稱，只有1 篇文獻偏倚較大，說明無明顯偏倚。見圖8。

圖8 偏倚分析漏斗圖

2.3.6 其它指標 1 篇文獻[13]報道了用藥治療后病情復發的情況，進行3 個月隨訪，觀察組出現5 例復發，對照組出現14 例復發，具有統計學差異；1 篇文獻[7]報道了對DLQI評分的影響，觀察組顯著低于對照組,同時，該篇文獻還報道了觀察組對患者全血黏度的改善優于對照組，說明該藥物在活血作用上優于對照組。2 篇文獻[7,10]報道了對IL-2、IL-8 的影響，用藥后因子水平均出現下降，且觀察組低于對照組，具有統計學差異。1篇文獻[9]報道了觀察組對于降低JAK3基因的表達方面優于對照組。

3 討論

銀屑病現在逐漸被認為是一種免疫性、系統性疾病，本病的主要病理特征是T 淋巴細胞活化，并在表皮或真皮層浸潤[18]。近年來TH17細胞及IL-23/IL-17軸被認為可能是銀屑病發病的關鍵環節[19]。目前，不僅僅國內，甚至在其他國家，越來越多的醫生選擇使用中成藥聯合西藥治療銀屑病，并取得了一定的療效[20-21]。祖國醫學稱銀屑病為“白疕病”“松皮癬”等，認為本病初起多為內熱，初起治以清熱涼血[22]。復方青黛膠囊的藥物組方來源于陜西柞水縣能有效治療銀屑病的民間驗方“青黛飲”[23]。該藥由青黛、馬齒莧、白芷、土茯苓、紫草、貫眾、蒲公英、丹參等藥物組成，具有清熱解毒、涼血消斑的作用。本藥的主要成分為中藥青黛，具有清熱解毒、涼血解毒、瀉火、定驚等作用[24]，在銀屑病的治療方面得到了廣泛應用?，F代研究表明，青黛及其單體成分能夠抗炎和調節免疫,并且可以抑制銀屑病患者角質形成細胞的增殖[25]，減少本病的復發。也有研究表明復方青黛膠囊可以通過抑制表皮角朊c-myc 的表達而治療銀屑病[26]；馮澤海等通過使用復方青黛膠囊對SD大鼠進行灌胃治療，發現本藥可以改善大鼠血黏度、減慢血沉、降低細胞的聚集度，抑制血栓的形成，說明該藥還具有活血化瘀的作用[27]。國家藥品監督管理局2013 年發布的關于修訂復方青黛丸的說明書的公告，增加了藥物性肝損害的描述[28]，而在臨床上，復方青黛膠囊常常引起消化道出血[29]，但本次研究發現觀察組的不良反應發生率與對照組無明顯差異。

本研究表明，復方青黛膠囊治療銀屑病療效確切，且安全性較好?；诒敬窝芯?，并根據本藥的組成，筆者認為復方青黛膠囊適用于血熱型尋常型銀屑病,并在用藥時應密切關注患者的肝功能情況以及是否存在消化系統的不良反應。同時，由于本研究納入的文獻樣本量偏少、質量偏低，后續還需大樣本、多中心的隨機臨床試驗加以驗證。