新型冠狀病毒肺炎與心血管系統相互影響的研究進展

查瓊芳，李洪波，秦 慧

1. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院呼吸科，上海 200127；2. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院心內科，上海 200127

2019 年12 月，新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）暴發流行[1]，該病毒被命名為“severe acute respiratory syndrome coronavirus-2”（SARS-CoV-2）。 由于該病毒的強傳染性和高致病致死率，2020 年3 月11 日世界衛生組織宣布COVID-19 為全球大流行；截至2020 年4 月3 日，全球確診人數達1 072 906 人，死亡人數逾50 000 人[2]。

COVID-19 的臨床表現多樣，主要累及呼吸道，表現為發熱、干咳、乏力、氣促，嚴重者可發展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、多臟器功能不全（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）等。但隨后越來越多的數據[3]表明，基礎心臟疾病與COVID-19 的預后相關，同時COVID-19 可累及心血管系統，導致不同程度的心肌損害，引起急性冠狀動脈綜合征、暴發性心肌炎、心律失常及靜脈血栓栓塞等。本文就目前最新的研究結果，針對COVID-19 的心血管表現及相關治療策略進行了綜述。

1 心血管系統受累的可能機制

SARS-CoV-2 是冠狀病毒科乙型冠狀病毒屬嚴重急性呼吸道綜合征相關冠狀病毒種的一個分型，為具有包膜的正鏈單股RNA；基因序列分析顯示，其與SARS-CoV-1病毒[引起嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）]及MERS-CoV 病毒[引起中東呼吸綜合征（Middle Eastern respiratory syndrome，MERS）]屬于同一譜系但不同進化枝[4]。SARS-CoV-2 的S 蛋白與血管緊張素轉化酶2（ACE2）受體有較高的親和性，可能通過結合ACE2 受體進入細胞。7.5%的心肌細胞存在ACE2受體，這可能是SARS-CoV-2 引起心肌損傷的機制之一[5]。

COVID-19 死亡患者的尸體解剖發現，其病理改變與SARS 和MERS 患者高度類似。3 例患者的病理資料[6]顯示，COVID-19 可以造成心肌間質炎癥浸潤，心肌細胞不同程度的變性、水腫，多發性局灶壞死，并可見多器官微循環的透明血栓形成；但心肌組織內未檢測到病毒。

有研究表明SARS-CoV-2 病毒可引起大量細胞因子和炎癥介質釋放[7-8]，COVID-19 患者體內的多種細胞因子和炎癥介質，包括白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-8、IL-6 和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）均顯著高于正常對照組。這些炎癥介質和細胞因子可導致血管內皮損傷、高凝狀態、心肌炎癥及斑塊不穩定等，最終引起心肌損傷。另外，肺部感染誘發的低氧血癥、休克、低血壓等情況可導致心肌氧供不足，而感染后機體代謝旺盛，心肌負荷增加，氧供需失衡，尤其對于存在心血管基礎疾病的患者，可導致Ⅱ型心肌梗死（氧供需失衡型）[9]。

2 心血管基礎疾病與COVID-19

研究數據表明，合并心血管基礎疾病會加重COVID-19 病情，并與死亡率升高相關。一項匯合了8 個臨床研究46 248 例患者的meta 分析[10]顯示，合并高血壓和心血管疾病與COVID-19 疾病的嚴重程度相關：重型患者合并高血壓和心血管疾病的比例分別是輕型患者的2.36 倍（OR=2.36，95%CI1.46 ～3.83） 和3.42 倍（OR=3.42，95%CI1.88 ～6.22）。中國疾病預防和控制中心的分析[11]表明，44 672 例確診患者的總體死亡率為2.3%，而合并心血管疾病患者的死亡率則達10.5%，合并糖尿病患者的死亡率達7.3%，合并高血壓患者的達6.0%。另外，合并心血管基礎疾病的患者入院期間肌鈣蛋白升高更明顯，而肌鈣蛋白升高與疾病的不良預后相關。一項單中心的回顧性研究[12]分析了187 例COVID-19 患者，結果發現與無心血管疾病患者相比，有基礎心血管疾病的患者肌鈣蛋白升高的比例更高（54.5%vs13.2%）；無基礎心血管疾病肌鈣蛋白正常患者的死亡率為7.62%，有心血管疾病而肌鈣蛋白正常的患者死亡率為13.3%，無心血管疾病但肌鈣蛋白升高的患者死亡率為37.5%，而有基礎心血管疾病且肌鈣蛋白升高的患者死亡率高達69.4%。

3 COVID-19 患者的心血管系統表現

SARS-CoV-2 感染累及心血管系統，可表現為肌鈣蛋白升高（缺血性或非缺血性）、心肌炎或心肌病、心律失常、靜脈血栓栓塞等。

3.1 肌鈣蛋白升高

研究數據[12-14]表明，住院COVID-19 患者中12%～29%出現肌鈣蛋白升高。武漢138 例患者的資料[15]分析提示，重型患者肌鈣蛋白升高的比例明顯高于輕型患者（22%vs2%），且46%的死亡患者存在肌鈣蛋白升高，而存活患者中僅1%合并肌鈣蛋白升高。陳晨等[16]的研究表明肌鈣蛋白升高（OR=26.91，95%CI4.09 ～177.23）、有冠狀動脈粥樣硬化史（OR=16.61，95%CI2.29 ～120.58）是COVID-19 危重型的獨立危險因素。

3.2 急性心肌梗死

既往的研究表明，嚴重的病毒感染可以導致炎癥介質及細胞因子的大量釋放，增加斑塊破裂和血栓形成的概率，導致急性ST 段抬高心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）或 非ST 段 抬 高 心 肌 梗死（non-ST elevation myocardial infarction，NSTEMI）。Kwong 等[17]的研究證明，與流感病毒感染前1 年及感染后7 d 至1 年的STEMI 發生率比較，感染后7 d 內STEMI的發生率明顯增加，發病率比值（incidence rate ratio，IRR）為6.1%（95%CI3.9%～9.5%）。而另一項meta 研究[18]分析了5 480 例流感患者數據，流感病毒感染可以明顯增加1 周內急性心肌梗死的發生，感染3 d 內的IRR 為5.8%（95%CI3.6%～9.4%），4 ～7 d 降至4.5%（95%CI2.8%～7.3%）。但目前尚無資料表明冠狀病毒感染是否也會增加急性心肌梗死的風險。另外，COVID-19 患者可以出現急性心肌梗死的類似癥狀、心肌標志物升高及心電圖改變。意大利一例患者因胸痛和心電圖缺血性改變診斷為STEMI，但行急診冠狀動脈造影未見冠狀動脈病變，而隨后的檢測明確診斷其患有COVID-19[19]。

COVID-19 的流行對心肌梗死的診斷及治療有多方面的影響。一方面，SARS-CoV-2 感染可能會增加急性心肌梗死發病的風險，造成COVID-19 流行期間急性心肌梗死的發病率有一定程度的升高；另一方面，由于COVID-19與心肌梗死的臨床癥狀及心電圖、實驗室檢查結果有相同之處，一部分COVID-19 患者可能被誤診為心肌梗死，這給心肌梗死的診斷帶來了挑戰。在把握最佳介入時機時，還需要考慮到醫護人員個人防護的要求和潛在的暴露風險。已有研究[20]表明，COVID-19 流行期間患者從出現癥狀到就診時間，以及從就診到球囊打開時間均有延長，這與患者無法或不愿就診、醫療資源緊張、醫護人員穿戴個人防護用品及設備消毒時間延長等多方面因素有關。

3.3 心肌炎

SARS-CoV-2 病毒同樣可導致心肌炎。已報道的1 例 COVID-19 相關心肌炎患者是一位63 歲男性，出現彌漫性心肌收縮力降低及左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降，同時合并肌鈣蛋白及IL-6 升高；接受了抗病毒治療、免疫球蛋白、糖皮質激素、機械通氣及持續腎臟替代治療后患者的肌鈣蛋白、IL-6 恢復至正常水平，LVEF 恢復至68%[21]。另一例患者為53 歲女性，主要癥狀為發熱、干咳、乏力，1 周后出現心電圖廣泛ST段抬高，實驗室檢查發現肌鈣蛋白及N 末端B 型利鈉肽原（N-terminal-pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）升高，SARS-CoV-2 陽性。該患者的心臟磁共振成像見左右心室彌漫性收縮活動減弱，LVEF 僅35%，彌漫性心肌水腫和延遲后強化。經羥氯喹、糖皮質激素及抗病毒治療后該患者的LVEF 恢復[22]。糖皮質激素及免疫調節在COVID-19 相關心肌炎治療中的應用價值尚不明確。根據SARS 和MERS 的研究結果，糖皮質激素目前并不常規推薦用于COVID-19 的治療[23]；但考慮到SARS-CoV-2 病毒引起的細胞因子風暴是引起急性呼吸衰竭及暴發性心肌炎的因素之一，激素及免疫調節治療可能有一定的效果[8,24]。Tocilizumab 是一種免疫球蛋白重組人源化抗人IL-6 受體單抗，2010 年被美國食品與藥品管理局批準用于治療中度及重度活動性類風濕性關節炎。在中國進行的一項小規模臨床研究[25]中發現，給予21 例重型及危重型COVID-19患者tocilizumab 可以緩解癥狀及減緩疾病進展。對于合并細胞因子風暴的患者，免疫抑制劑治療，如糖皮質激素及細胞因子拮抗劑等可能可以改善患者存活率[8]。

3.4 靜脈血栓栓塞

由于COVID-19 患者臥床時間增加，低氧血癥、高凝狀態及炎癥介質對血管內皮細胞的破壞，靜脈血栓栓塞的發生率明顯升高。COVID-19 患者經超聲確診的深靜脈血栓的發生率達22.7%[26]。因此，COVID-19 患者如果出現病情加重，如氧飽和度降低或氣促加重，需考慮肺栓塞的可能；對于這類患者尚無研究表明何種抗凝方法更有效。一項針對449 例COVID-19 患者的回顧性研究中，99 例患者采用肝素（主要為低分子肝素）治療至少7 d，與未使用肝素患者相比，2 組28 d 的死亡率無明顯差別；但對于膿毒血癥誘發凝血疾病評分（sepsis-induced coagulopathy score）≥4 分 （40.0%vs64.2%，P=0.029）或D-二聚體高于正常上限6倍（32.8%vs52.4%，P=0.017）的患者，肝素組的死亡率更低[27]。另外，由于一些抗病毒藥物，如利巴韋林、洛匹那韋和利托那韋與口服抗凝藥之間存在相互作用，因此這種情況下，肝素或低分子肝素可能是個更好的選擇。

3.5 心律失常

來自武漢的一項研究[28]表明，7.3%（10/137）的COVID-19 患者臨床表現包括心悸。另一項研究[12]發現，187 例中5.9%的患者合并惡性心律失常（持續性室性心動過速或心室顫動）；與肌鈣蛋白正常的患者比較，肌鈣蛋白升高患者惡性心律失常的發生率更高（11.5%vs5.2%，P＜0.001）。因此，心律失常既可能是COVID-19 的初發臨床表現之一，也可能是疾病惡化的反映。

4 相關治療建議

4.1 血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑與COVID-19

血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）是心血管疾病患者的常用藥物。SARS-CoV-2 是通過結合ACE2 受體進入細胞內，但ACEI/ARB 在病毒感染、表達和復制中究竟起抑制作用還是促進的作用尚無定論。目前，在缺乏確切證據的前提下，多數指南建議ACEI/ARB 繼續維持現狀使用[29]。

4.2 藥物相互作用與QT 間期

來自中國10 家醫院100 例患者的一項研究[30]結果表明，氯喹或羥氯喹可以改善COVID-19 肺炎癥狀及影像學表現，縮短病程。法國的一項小規模非隨機臨床研究[31]結果顯示，75%使用羥氯喹的患者在疾病第6 日病毒轉陰，對照組僅有12.5%患者轉陰（P=0.001），而羥氯喹合并阿奇霉素治療組比單用羥氯喹組的轉陰率更高。但是，氯喹/羥氯喹和阿奇霉素都有延長QT 間期的作用。氯喹/羥氯喹主要通過細胞色素CYP2C8 和CYP3A4/5 代謝[32]，雖然阿奇霉素對細胞色素P450 系統的影響較小[33]，但兩藥合用時，仍需警惕藥物的相互作用。

胺碘酮是常用的Ⅲ類抗心律失常藥，但胺碘酮具有一定的肺毒性，且和藥物劑量無顯著相關。曾有體外研究[34]表明胺碘酮可以抑制SARS 病毒的擴散，但目前尚無臨床證據或相關指南確定胺碘酮在COVID-19 患者應用中的安全性。另外，胺碘酮可以延長QT 間期，盡管其致尖端扭轉性室性心動過速的可能性很低，但與某些藥物，如阿奇霉素、羥氯喹合用時，可能會進一步延長QT 間期，應盡可能避免，或嚴密監測心電圖及血電解質。

4.3 機械輔助循環支持治療在COVID-19 中的應用

體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）曾用于治療重癥MERS 患者，且與無ECMO 支持的患者比較，使用ECMO 患者的住院期間死亡率更低[35]。大規模的臨床研究（Efficacy and Economic Assessment of Conventional Ventilatory SupportversusExtracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Adult Respiratory Failure，CESAR）[36]證實了ECMO 可以改善ARDS 患者6 個月的生存率。這些研究結果奠定了ECMO 用于ARDS 治療的基礎。然而，由于對COVID-19 的臨床進程、轉歸、病理生理改變等的了解還比較有限，再加上醫療資源有限，在ECMO 使用中需要對患者的選擇、長期預后、醫療團隊和資源的合理分配等做全方位的判斷。

5 總結與展望

盡管SARS-CoV-2 的主要靶器官是肺組織，但病毒可累及心血管系統，造成心肌損傷、心肌炎、靜脈血栓栓塞等。基礎心血管疾病及病毒對心血管的累及均與預后相關，在臨床診療中不容忽視。另外，限于已有的資料，目前對病毒侵犯臟器的機制仍不完全明確，期待有更多的研究關注COVID-19 心血管系統受累的機制、相關表現及相應的治療方案。

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