百年一遇的大瘟疫成就了她

易馳功

2020年11月底，正被新冠病毒折磨得痛苦不堪的美國人民終于迎來了好消息：先后兩家公司分別發(fā)布了兩種有效率高達(dá)90%以上、副作用較低的mRNA新冠疫苗，它們的產(chǎn)能很高，有望于近期面世。

隨著新疫苗的出現(xiàn)，其奠基人——生物學(xué)家卡特琳·卡里科也進(jìn)入了公眾的視線。大家這才發(fā)現(xiàn)，原來與命運(yùn)多舛的新冠疫苗相似，卡里科的科研生涯也并非一帆風(fēng)順。

青年時(shí)懷才不遇

35歲以前的卡特琳·卡里科是眾多生物學(xué)家里毫不起眼的一位，這既與她相對冷門的研究內(nèi)容有關(guān)，也與她所處的國度有關(guān)。

1955年10月，卡里科出生于匈牙利一個(gè)小鎮(zhèn)，讀完生物學(xué)博士后，她被匈牙利塞格德大學(xué)生物研究中心錄用?？ɡ锟剖莻€(gè)認(rèn)死理的姑娘，她入職以后，一直在堅(jiān)持自己博士后時(shí)期的研究課題——mRNA的結(jié)構(gòu)、功能和運(yùn)用。這原本沒什么問題，可是，當(dāng)時(shí)的生物學(xué)界不過剛剛發(fā)現(xiàn)了mRNA的存在，對它的作用了解也僅限于知道它是基因的“信使”，負(fù)責(zé)按DNA的命令指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成，除此之外一無所知。

想更深入地了解并運(yùn)用mRNA，必將花費(fèi)大量的時(shí)間，這原本也是科研工作的常態(tài)，可惜當(dāng)時(shí)的匈牙利等不了了。20世紀(jì)八九十年代，蘇聯(lián)以及東歐各國處于激烈的社會(huì)動(dòng)蕩之中，及至蘇聯(lián)解體，給東歐各國經(jīng)濟(jì)和社會(huì)等各方面帶來了巨大的沖擊。在這種情況下，經(jīng)濟(jì)和科技等各方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于西歐的匈牙利不免急于求成，迫切希望在科技領(lǐng)域投入的每一分經(jīng)費(fèi)都能盡快看到成果?？ɡ锟频墓ぷ鳑]能迎合這種需求，于30歲這年被塞格德大學(xué)解雇。

被解雇的卡里科在匈牙利及鄰近的歐洲國家的求職過程并不順利，在屢次碰壁后，最終向她伸出橄欖枝的竟是遠(yuǎn)在大洋彼岸的美國賓夕法尼亞州的天普大學(xué)。走投無路的卡里科最后無奈之下，變賣了家中的所有財(cái)產(chǎn)，帶著僅剩的900英鎊，與丈夫和女兒一起前往美國，期待著展開科研人生的新篇章。

可事實(shí)再一次讓她失望了。卡里科在天普大學(xué)的工作僅持續(xù)了四年就再次因未出成果、拿不到經(jīng)費(fèi)而終結(jié)了。好在，美國賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院緊接著雇傭了她。但卡里科在賓大的工作也并不順利，1990年前后，卡里科將體外轉(zhuǎn)錄的mRNA注射入小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)它能像疫苗一樣，引起免疫反應(yīng)。由此，卡里科提出，可以通過“定制”mRNA，指揮細(xì)胞生成針對特定病毒的蛋白質(zhì)（即抗體）。這正是mRNA疫苗的雛形，可惜，這個(gè)想法在當(dāng)時(shí)沒能激起多少水花。據(jù)卡里科自己回憶，整個(gè)20世紀(jì)90年代，她一直在吃閉門羹，政府部門、制藥企業(yè)，甚至同事們都拒絕了她的合作建議。

中年時(shí)百折不撓

其實(shí)也不怪學(xué)界不信任、不支持卡里科的研究，因?yàn)楫?dāng)時(shí)的共識是mRNA是一種脆弱的小分子物質(zhì)，它進(jìn)入人體后，很容易被人體免疫系統(tǒng)識別為“外來物”，激發(fā)免疫反應(yīng)而被清除，既不夠安全，也可能沒辦法起到疫苗的作用。因此，卡里科的研究項(xiàng)目得不到青睞是很正常的。接下來的十來年里，可能只有卡里科自己堅(jiān)信，她能通過研究解決這些問題。

轉(zhuǎn)折出現(xiàn)在2005年。在一次實(shí)驗(yàn)中，卡里科偶然發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用偽尿嘧啶來代替mRNA原本的一種基本成分尿嘧啶時(shí)，可以大大降低免疫細(xì)胞識別出該mRNA的可能性，從而避免嚴(yán)重的免疫反應(yīng)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，改造后的mRNA被證明具有足夠的實(shí)用性，不僅可以在小白鼠體內(nèi)穩(wěn)定存在，還可以指導(dǎo)細(xì)胞制造相應(yīng)的蛋白質(zhì)。

此時(shí)，距離卡里科首次提出mRNA疫苗的概念已過去了近15年。這期間，卡里科經(jīng)歷過一次次申請經(jīng)費(fèi)被拒、教職等級被降，她也不止一次懷疑自己“不夠出色、聰明”，想過要換個(gè)研究方向，但最終還是沒能放棄自己熱愛的工作。正是出于對科研工作的熱愛，卡里科常年泡在實(shí)驗(yàn)室里，包括新年的那一天都在工作。而這個(gè)所謂“偶然”的重大發(fā)現(xiàn)，其實(shí)也是她日以繼夜的辛勤工作的必然成果。

安全性難點(diǎn)被攻克后，mRNA技術(shù)走上快速發(fā)展的道路，卡里科及其同事成立了一家名叫RNARx的公司，希望通過這項(xiàng)技術(shù)來開發(fā)藥物。不過，這項(xiàng)太過前衛(wèi)的技術(shù)似乎并沒有顯示出其優(yōu)越性，因?yàn)橛迷摷夹g(shù)制造的mRNA疫苗和藥物，此前也有相應(yīng)的替代品，而新產(chǎn)品的安全性和有效性卻得不到保障?？ɡ锟频墓炯捌溲邪l(fā)的藥物半途夭折了。

一朝成名天下知

如果不是2020年這場突如其來的新冠疫情，不知道卡里科幾乎為之奉獻(xiàn)一生的mRNA疫苗要到何時(shí)才能嶄露頭角。

與傳統(tǒng)滅活疫苗相比，mRNA疫苗存在明顯的不足。病毒mRNA分子通常被固定在脂質(zhì)納米顆粒等載體中制成疫苗，以保護(hù)脆弱的mRNA鏈，并幫助其快速進(jìn)入人體細(xì)胞。病毒mRNA通過脂質(zhì)膜融入人體細(xì)胞，指導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生病毒刺突蛋白，從而激活人體免疫反應(yīng)。但是，這種脂質(zhì)藥物載體大大增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率。研究表明，不含mRNA的脂質(zhì)納米顆粒在動(dòng)物中會(huì)引起疼痛、腫脹和發(fā)燒等類似流感的癥狀。事實(shí)上，此前美國輝瑞公司研制的mRNA新冠疫苗就曾因?yàn)榕R床試驗(yàn)中有許多志愿者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，而一度中斷研究。

此外，mRNA疫苗還存在極高的儲存和運(yùn)輸難度?，F(xiàn)已面世的兩種mRNA新冠疫苗儲存溫度要求在-20℃以下，運(yùn)輸全程需要裝在超低溫冷藏箱和隔熱托運(yùn)存儲設(shè)備中。這對傳統(tǒng)冷鏈（-18℃以上）溫度下配送疫苗的現(xiàn)有醫(yī)療供應(yīng)鏈，提出了新的物流挑戰(zhàn)。因此，在沒有證據(jù)表明mRNA疫苗的效果顯著優(yōu)于傳統(tǒng)疫苗的情況下，mRNA疫苗很難脫穎而出。

不過，全球日益嚴(yán)峻的新冠疫情，讓mRNA疫苗得以彎道超車：mRNA疫苗比傳統(tǒng)疫苗的生產(chǎn)速度更快，生產(chǎn)成本更低，將mRNA疫苗作為主要的新冠疫苗的話，能使大多數(shù)人盡快打上疫苗。mRNA疫苗的生產(chǎn)工藝大幅簡化，不同產(chǎn)品能用相同技術(shù)生產(chǎn)，即只需更換其中攜帶的mRNA序列，就能獲得不同的疫苗。mRNA疫苗的成本也因此縮水，不同產(chǎn)品可用相同設(shè)備生產(chǎn)，幾種疫苗亦可共享制造流程和基礎(chǔ)架構(gòu)，只需更換原料即可。

截至2020年12月初，mRNA新冠疫苗基本通過了第三期臨床測試，英國已批準(zhǔn)使用美國輝瑞公司生產(chǎn)的mRNA新冠疫苗，這款疫苗將成為首款全國范圍內(nèi)運(yùn)用的新冠疫苗。

一旦證實(shí)安全有效，mRNA疫苗必將很快風(fēng)靡全球，而卡里科也將隨之為世界所知，這正是對她近40年辛勤工作的最好回報(bào)。