黃連素在老年缺血性腦卒中患者臨床治療中的作用及機制研究

劉 敏 劉名華 耿鳳豪

1.呼和浩特市第一醫院老年病科,內蒙古 呼和浩特 010000；2.第八十一集團軍醫院藥劑科,河北 張家口 075000；3.第八十一集團軍醫院腫瘤科,河北 張家口 075000

隨著我國人口老齡化進展，每年新發腦卒中人數超過200 0000，其中約90%的腦卒中是由于腦血管血栓形成或血管栓塞造成缺血再灌注損傷引起的。研究表明，腦缺血的急性期，腦組織會出現腦水腫和腦實質細胞凋亡壞死，而壞死細胞等來源的細胞因子的釋放會激活補體[1]和炎癥反應[2]，進一步引起繼發性損傷。因此，研發靶向于補體、炎癥等在腦卒中病損發生中具有關鍵作用的環節的輔助治療方案具有極高的商業和臨床意義[3]。

黃連素(Berberine BBR)是一種提取自小檗屬和黃連類中草藥的異喹啉生物堿，近年來其心血管保護等新的臨床應用潛能引起人們廣泛關注，鑒于BBR在抑制缺血再灌注損傷等多方面的藥理作用，我們旨在探索BBR在老年缺血性腦卒中患者治療中的應用潛能。本文通過血清CRP和補體標記物C3、C4測定對老年腦卒中患者預后進行評估，采取美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)對神經功能缺損程度進行鑒定，研究BBR影響腦卒中患者預后的可能因素。

1 材料與方法

1.1研究對象 所有病例選自2017年2月-2019年2月呼和浩特市第一醫院心腦血管疾病科住院病人，共90例，其中男性54例，女性36例，年齡60～79歲，平均年齡(69.88±7.46)歲，均符合1996年中華神經科學會及中華神經外科學會制定的急性缺血性腦卒中的診斷標準，首次發病，病程48小時以內，患者對治療及檢查知情同意。

1.2治療方案

1.2.1分組方法及治療方案 采用隨機對照的方法進行研究，將缺血性腦卒中患者分為對照組和研究組,每組各45例。住院期間基礎治療方案如下： 對照組給予常規抗血小板聚集、穩定斑塊、改善循環、營養神經、清除自由基及對癥等治療。研究組：在對照組常規治療方案的基礎上加鹽酸小檗堿片0.7g，tid，po，連續服用14天。

1.2.2標本采集 患者于第2天和第14天清晨空腹抽取靜脈血5ml，離心取血。

1.3觀察指標及方法

1.3.1血清CRP及補體C3、C4水平測定：采用速率散射比濁法進行測定，所用儀器為全自動特種蛋白分析儀及配套分析試劑，由呼和浩特市第一醫院檢驗科負責測定。

1.3.2神經功能缺損程度評分：應用NIHSS量表對患者的神經功能缺損程度進行評分，分別于入院后48小時內和第14天進行兩次評定。

2 結 果

2.1對照組和研究組臨床資料基線的分析結果表明，兩組患者在發病年齡、性別構成和NIHSS評分、血清CRP及補體C3、C4水平等入院初期(入院后第2天)臨床資料上均無統計學差異( P>0.05) ，可以進一步評估兩組療效的區別。(見表1)

表1 對照組與研究組年齡、性別及發病48小時內NIHSS評分的比較

2.2炎癥標記物CRP檢測結果表明，經過14天治療，對照組和研究組患者血清CRP平均水平較入院初期顯著降低(P<0.01)，分別下降33.1%和43.9%；與對照組相比，研究組患者炎癥指標CRP下降明顯(P<0.05)。血清補體標記物C3、C4檢測結果表明，經過14天治療，對照組患者C3、C4水平較入院初期無明顯改變，而研究組患者補體C3平均水平較入院初期降低19.8%(P<0.01)，補體C4平均水平較入院初期降低10.2%(P<0.05)。神經功能缺損程度評價結果統計表明，經過14天治療，對照組和研究組NIHSS評分較入院初期均有所降低(P<0.05)；與對照組相比，研究組患者NIHSS評分下降更明顯(P<0.05)。(見表2)

表2 對照組和研究組血清CRP(mg· l-1)及補體C3、C4(μg· ml-1)水平與NIHSS評分的比較

3 討 論

C-反應蛋白(C-reactive protein CRP)是指在機體受到感染或損傷時血漿中急劇上升的蛋白質，被認為是一種非特異的炎癥標志物，大量研究表明CRP對急性缺血性腦卒中患者預后有影響。日本福岡卒中研究中心通過對3653病例分析證實，在AIS患者中，與發病24小時內CRP低表達患者相比，高表達患者神經功能改善降低為0.8倍(95%CI:0.65-0.97)，神經功能惡化升高為1.72倍(95%CI:1.26-2.34)，且這一趨勢與發病時卒中類型、嚴重程度及是否存在感染性疾病等因素無關[4]。我們的結果表明，在常規治療的基礎上加用黃連素可以進一步降低AIS患者入院后第14天血漿CRP水平，因此我們推測黃連素可通過抑制AIS患者以CRP為代表的炎癥反應進而影響患者預后。

補體系統大量激活被證實與腦組織梗死的發生密切相關[5]。此實驗中，我們發現標準治療14天并不能降低AIS患者血清補體C3和C4的表達，而在此基礎上聯合使用黃連素可以降低AIS患者入院后第14天血漿補體C3、C4的水平，提高患者NIHSS評分。因此，鑒于黃連素在抗凋亡等方面的作用，我們推測黃連素可抑制AIS發病過程中補體系統的過度激活，進而起到減少梗死形成，保護腦組織、減少神經功能損傷的作用。

目前，有關BBR在腦缺血性疾病中的作用和機制研尚主要處于動物實驗階段，楊紅軍等人證實作為腦病治療方劑益氣解毒湯的主要成分，BBR和梔子苷在大鼠缺血性腦卒中的急性期具有明顯的協同保護作用[6]。我們的臨床研究首次證實在常規療法的基礎上聯合應用BBR可以進一步降低AIS患者血漿CRP的水平，同時可有效抑制補體C3、C4的過度激活，進而起到降低NIHSS評分，改善患者預后的作用。因此我們認為黃連素作為一種安全、經濟的傳統用藥，具有拮抗炎癥和補體系統進而改善AIS患者預后的臨床應用前景，但相關機制和最佳臨床用藥方案還有待進一步研究。