中醫藥治療糖尿病周圍神經病變的研究進展

涂世偉 陳龍菊

【摘 要】 糖尿病周圍神經病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病（Diabetes mellitus，DM）最常見的并發癥，是糖尿病晚期的主要并發癥，死亡率高，預后差。文章檢索近五年中醫藥診療DPN的文獻，從DPN的中醫病因病機、辨證論治、中醫藥治療方面進行探討，總結中醫藥治療糖尿病周圍神經病變的研究進展，以期為中醫藥治療糖尿病周圍神經病變的研究提供參考。

【關鍵詞】 糖尿病周圍神經病變;中醫藥;病因病機;治療

【中圖分類號】R587.2?? 【文獻標志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2021）10-0073-04

The Advances in Research on Traditional Chinese Medicine Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy

TU Shiwei CHEN Longju*

1. Health Science Center， Hubei Minzu University， Enshi 445000，China;

2.Hubei Provincial Key Lab of Occurrencce and Intervention of Rheumatic Diseases，Enshi 44500， China

Abstract：Diabetic peripheral neuropathy （DPN） is the most common complication of diabetes （diabetes mellitus， DM）. It is a major complication of late diabetes， with high mortality and poor prognosis. In this paper， the literatures on the treatment of DPN by traditional Chinese medicine in recent years were searched， and the research progress on the treatment of diabetic peripheral neuropathy by traditional Chinese medicine was summarized from the perspective of TCM etiology， pathogenesis and syndrome differentiation of DPN， so as to lay a theoretical foundation for the related research on the treatment of diabetic peripheral neuropathy by traditional Chinese medicine.

Keywords：Diabetic Peripheral Neuropathy; Traditional Chinese Medicine; Etiology and Pathogenesis; Treatment

糖尿病并發周圍神經病變（DPN）是當今神經病變常見原因之一，糖尿病病程長短與DPN患病率呈正相關。以肢體襪套樣感覺缺失，肢體鈍、刺痛或燒灼樣痛晚上加重，腱反射減退或消失等為主要癥狀;嚴重者可能因為足部的潰瘍引發壞疽，進而截肢[1]。 據世衛組織預測，預計到2030年，全球范圍內大約有3.6億糖尿病患者，其中約一半以上可能出現DPN癥狀。 DPN的發病機制尚未明確，目前普遍認為與內質網應激、神經細胞受損、高糖、氧化應激、炎癥等相關。現代醫學治療DPN主要集中在疼痛治療和預防足部潰瘍，以延緩病程進一步發展（截肢、死亡）[2]，但長期服藥易造成肝腎損傷、用藥成本高、且不能針對治療多種并發癥。祖國醫學根據 DPN的臨床表現，認為其屬于“消渴脈痹”“痹癥”等范疇，本病因為“本虛標實”，又因虛致瘀，虛瘀相兼。中醫學辨證論治后以內治或外治法治療本病均取得較好效果，并在基礎研究中得到證實。本文探討DPN的中醫病機及辨證，以近年中醫或中藥的方法治療DPN的研究進展進行綜述，為中醫藥治療糖尿病周圍神經病變的相關研究提供部分參考。

1 中醫學對DPN的認識

中醫學中沒有明確的DPN概念的描述，根據該病“麻、痛、涼、痿”等癥候特點，將之歸于“消渴脈痹”“消渴”“痹證”“痿證”等范疇。金《蘭室秘藏》便有消渴病人“上下齒皆麻，舌根強硬，腫痛、四肢痿弱，前陰如冰。”的記載。“腫痛”“痿弱”即是對本病臨床表現的描述。《素問·痹論》云：“痹在于骨則重，在于脈則血凝而不流，在于筋則屈不伸，在于肉則不仁，在于皮則寒，故具此五者，則不痛也。凡痹之類，逢寒則蟲，逢熱則縱。”《內經》云：“五臟皆柔弱，善病消癉”，提綱挈領地指出消渴病的病機乃本虛標實，其中陰虛為本，燥熱為標。消渴患者陰虛燥熱煎灼日久，久病入絡，瘀阻脈絡。

呂仁和[3]提出DPN病機為消渴日久致氣陰兩傷、脈絡失養或痹阻。久之以致肢痛發麻，甚則發而為痿。張露[4]認為DPN的病機是不斷演化的，疾病初起以陰虛或氣虛夾瘀為主，隨著病程發展，最終導致為陰陽俱損夾瘀。康世才等[5]認為DPN病機可歸為兩方面：“一為熱灼津液而成瘀;另一方面燥熱傷津煉結為痰， 痰瘀互結而致病。”謝春光教授[6]認為DPN患者大多年齡偏高且病程長，多為虛實夾雜，其病機為臟腑虧損、營衛失用，腠理無衛氣煦養而不溫，風寒濕等外邪內犯而為痹;營血內聚化生痰瘀之有形實邪，內外合邪發為消渴痹證。仝小林教授[7]認為DPN患者四肢冰涼及疼痛，證屬涼燥，或因陽虛而冰伏于內，陽氣氣化之力弱，則水凝而不化，津液不濡養肌膚腠理所致，可見皮膚燥而多屑、皸裂、四肢清厥，其病機是寒濕盛于內，陽不化陰。陳海燕等[8]提出肝脾腎等臟虧虛、痰瘀交阻為其病機。裴瑞霞醫師[9]認為本病與肝臟密切相關，病機上屬虛實錯雜，以陰血虧虛為本，氣滯、瘀、血熱、痰濕等為標，病位在腠理肌膚，主要病變在肝，與肺、脾、胃、腎密切相關。

綜上，盡管各醫家對本病的病機認識不盡相同，或責之痰瘀，或責之陰陽營衛等，但總不離“本虛標實”，可知DPN發病的基本病機為正虛而邪盛。

2 中藥復方辨證施治DPN的研究

DPN證型不同，宜采取不同的治療方法，眾多醫家在對DPN充分辨證的基礎上，通過經方、自擬方和成方配合其他療法治療方面均取得顯著效果。其中，采用經方治療的黃平教授[10]認為DPN與《金匱要略》中記載“血痹”的癥象相符，將此病辨為氣虛血瘀、營衛不和，治以益氣、和血、通痹之黃芪桂枝五物湯，黃芪生氣血，桂枝除痹，芍桂配伍可調營衛、利氣血，生姜溫散， 大棗補益氣血調和諸藥，諸藥合用可明顯改善 DPN四肢麻痛、不溫痿軟等癥狀。提倡經方加減合自擬方治療的徐春娜等[11]認為該病多因消渴病不治，正氣傷而絡脈損，臨床上利用扶正祛瘀通絡湯益氣扶正、活血祛瘀通絡，可使患者癥狀好轉，并可提高正中和腓總神經的傳導速度。張學力[12]認為DPN患者大多為寒凝血瘀，用扶陽通絡湯溫陽祛瘀通絡，扶陽通絡湯為白術附子合當歸四逆湯加減方。方中附子可溫經散寒、通絡止痛;忍冬藤可祛風寒、通絡痛;白術、當歸行氣活血祛瘀;炙甘草調和諸藥，通過臨床觀察證實此方用于治療DPN寒凝血瘀證療效顯著，可提高DPN患者的胰島素樣生長因子-1表達，減輕神經病變癥狀。采用成方配合其他療法治療的吳美娟等[13]認為，DPN應辨為血虛寒凝、絡瘀，其治則應以溫經散寒、養血通脈為主，以甲鈷胺為對照組，觀察組在常規治療的基礎上加當歸四逆湯治療，4周后，與對照組相比，觀察組更能緩解 DPN患者臨床癥狀、提高神經傳導速度;降低糖基化終產物水平;療效顯著且安全，有效率為89.7%（35/39）高于對照組的71.8%（28/39）（P<0.05） 。總之，各家對DPN病機的描述無不與血瘀、絡痹相關，辨證雖有差異，但總原則皆為“通絡除痹”，提示中醫學對于DPN的辨證，應以痹為基本，結合其他相關癥狀，如寒盛則加以辛溫之藥、陽虛則扶陽、營衛不和則調之、氣血虛衰則補之，對癥加減改善癥狀，延緩病程。

3 中藥提取物治療DPN現狀

單味中藥及其提取物具備純度高、可控性強、生產周期短、可復制性強等特點，并且具有多靶向性的優勢，目前基礎研究中治療DPN的中藥及其提取物包括黃連素、葛根素、銀杏提取物、桑葉提取物等。

3.1 黃連素 黃連素（Berberine，BBR） 又稱小檗堿，是從黃連、黃柏等植物中提取的生物堿。黃連是清熱燥濕解毒的藥物，但在《名醫別錄》《肘后方》《本草綱目》中皆有黃連治消渴的記載，治消渴的成方，大多有黃連。Zan Y等[14]通過實驗證實黃連中的小檗堿可改善實驗鼠的神經傳導功能，提高機械性痛覺和熱痛覺過敏閾值增加，同時可抑制高糖所致炎癥反應可能激活的蛋白激酶Cε（Protein kinase C，PKCε）和瞬時受體電位通道香草醛亞型-1（Transient receptor potential vanilloid type-1，TRPV1）的表達，減少腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor，TNF-α）的表達，提示黃連提取物治療DPN的可能性，其作用途徑或與抑制炎癥和通過阻斷PKC通路來抑制TRPV 1的激活有關。Zhang Q[15]等認為黃連素可改善DPN患者神經傳導速度，緩解患者冷熱痛等敏感癥狀;此外黃連素能降低DM病人AR的活性，改善神經病變的各項指標;黃連素可增強神經細胞的抗氧化能力，緩解糖尿病神經病變進程，并可逆轉高糖導致神經元損傷引起及脊髓形態學病理改變。針對DPN模型大鼠血清及坐骨神經中表達的細胞因子 TNF-α，白細胞色素1β（Interleukin 1 β，IL-1β）超敏C反應蛋白（High-sensitivity C-reactive proteinhs-CRP，hs-CRP）等， 黃連素也有很好的抑制作用。由此可見黃連素不僅對高血糖條件下的神經元存在保護作用，還對其他原因損傷的神經元存在修復作用。

3.2 葛根素 葛根是野葛的干燥根，馬世玉等[16]以清代醫書《證治匯補》所載的黃芪葛根湯治療2型糖尿病以及胰島素抵抗（Insulin resistance，IR），發現此方可降低血糖相關實驗室指標以及胰島素抵抗。葛根素（Puerarin，Pue）是從葛根中分離出來的。葛根素對中樞神經和周圍神經均有很好的保護作用，葛根素也可通過抑制膠質細胞的活化，在神經系統疾病中有著重要的治療作用，其作用機制可能是通過抑制NF-κB/ERK/JNK相關信號通路，下調誘導型一氧化氮核酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、環氧合酶2（cyclo-oxygen-ase-2，COX-2）COX-2、TNF-α和IL-6等炎癥介質，抑制神經元炎癥反應[17]，王凌霄等[18]通過臨床實驗證實葛根素注射液治療DPN的療效及對肌電圖、血液流變學的影響。治療后患者正中和腓總神經的感覺與運動傳導敏感性提高，且觀察組高于對照組（P<0.01），得出結論葛根素治療DPN可有效緩解患者臨床癥狀，改善其血液流變學及肌電圖，臨床療效好于單用西藥。

3.3 銀杏葉提取物 銀杏葉中具有黃酮類和萜內酯類化合物等，焦克平等[19]通過臨床實驗發現，在DPN一般治療的基礎上加銀杏葉提取物進行治療后可明顯改善DPN臨床癥狀、血液流變學指標（全血黏度、血漿黏度、血小板黏附率）、正中及腓總神經運動和感覺傳導速度，觀察組總有效率為93.55%，對照組為72.73%。屈丹等[20]通過臨床觀察得出結論，銀杏葉提取物配合抗氧化劑α-硫辛酸治療DPN，可明顯改善DPN患者刺痛麻木的癥狀，前后脛及腓總神經的神經功能明顯恢復，TSS評分改善。

3.4 桑枝提取物 桑枝是薔薇科桑樹的枝、葉的總稱。桑葉提取物（Cortex mori radicis extract CMR）治療可降低DM大鼠血糖水平;改善STZ誘導的DPN大鼠神經功能;逆轉糖尿病大鼠背根神經節（Dorsal root ganglia DRG）神經元尼氏體丟失;誘導糖尿病大鼠DRG神經元突起生長;上調瞬時受體電位典范通道1（Transient receptor potential canonical channel 1 TRPC1）和抑制Ca2+糖尿病大鼠DRG神經元的內流，CMR對糖尿病大鼠突起生長的促進作用，可能與PI3K/AKT信號的激活有關[21]。

4 中醫外治法治療DPN的研究

中醫對于DPN的治療除了中藥以外，同樣也有采取針刺、穴位貼敷等治療手段予以治療的案例，并取得了良好的療效。周紫炫等[22.]以點刺或叩刺療法放血治療DPN，選穴以循經、局部、循經及局部結合取穴和其他取穴為原則，可祛瘀生新，增進局部微循環，修復神經功能，最終改善DPN的臨床癥狀。周藝等[23]通過自制糖痹貼（川芎、當歸、紅花、桂枝、細辛、透骨草、冰片）在穴位上貼敷治療DPN，對照組常規西藥加靜注甲鈷胺，治療組加用糖痹貼，結果顯示治療組總有效率、中醫證候積分（麻木、乏力、畏寒） 、 TCSS評分（Toronto clinical scoring system， TCSS）高于對照組 （P<0.05） ;此外與對照組相比，治療組可明顯改善神經傳導 （P<0.05）。結論：DPN以虛為本，以瘀為標， 刺血療法有去瘀生血、改善局部微循環及組織缺氧狀態。Li J等人[24]通過動物實驗探討艾灸治療DPN的作用機制，選穴（關元、足三里、胰俞），治療后檢測神經傳導;檢測血清中炎性細胞因子IL-1β、IL-6、IL-8的水平，坐骨神經中NF-κB、Nrf2的蛋白表達，結果大鼠的神經傳導改善，髓鞘和軸突損傷減輕，抑制了NF-κB及IL-1β、IL-6、IL-8等白細胞介素的合成和分泌，提高了神經生長因子在坐骨神經中的表達，從理論方面證實了中醫艾灸治療DPN的可行性。中醫外治法治療DPN除常規的針灸療法外，中藥熏洗[25]、中藥外敷[26]等也被廣泛運用于臨床，皆取得了良好的效果。

5 結語

隨著對DPN研究的不斷深化，諸多損傷機制得以證實，包括血糖、炎癥反應、氧化應激等，而在眾多基礎研究中，中醫藥具有多靶向、療效確切、無顯著毒副作用等特點，呈現自身獨特的優勢。目前，在對中醫藥治療DPN機制拓展的基礎上，亦需強化給藥方式、精準化等方面的研究，從而增強中醫藥療效而規避毒副作用。

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（收稿日期：2020-11-03 編輯：陶希睿）

基金項目：湖北民族大學博士啟動金項目（MY2018B026）。

作者簡介：涂世偉（1993-），男，漢族，碩士研究生在讀，研究方向為中醫藥防治糖尿病并發癥的機制研究。E-mail：tsw0375@163.com

通信作者：陳龍菊（1973-），女，漢族，博士，教授，研究方向為中西醫結合防治周圍神經損傷的機制研究。E-mail：1997029@hbmy.edu.cn