補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑治療PCOS不孕癥療效的Meta分析

盛楠 曹夢娣 趙薇

【摘 要】 目的：系統(tǒng)評價補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑治療多囊卵巢綜合征不孕癥的療效。方法：檢索CNKI、Wan Fang Data、VIP 、PubMed和CBM數(shù)據(jù)庫，查找補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑治療多囊卵巢綜合征不孕癥臨床療效觀察的隨機對照試驗。采用Rev Man5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果：最終納入文獻9篇，共810例患者，其中補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑治療組450例，單用來曲唑?qū)φ战M360例;在改善總有效率、妊娠率、子宮內(nèi)膜厚度、LH（促黃體生成激素）、FSH（促卵泡生成激素）水平方面，補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑組優(yōu)于單用來曲唑組（P<0.05）;治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，安全性更高（P<0.05）。結(jié)論：與單純來曲唑治療相比，補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑可有效改善多囊卵巢綜合征不孕癥患者的臨床癥狀，提高治療總有效率、妊娠率，增加子宮內(nèi)膜厚度，改善LH、FSH水平，且安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 補腎活血;來曲唑;多囊卵巢綜合征;不孕癥;Meta分析

【中圖分類號】R259?? 【文獻標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2021）10-0053-06

Meta Analysis of the Treatment of Infertility in Polycystic Ovary with Chinese Herbal Medicines for Tonifying Kidney and Activating Blood Combined with Letrozole

SHENG Nan1 CAO Mengdi1 ZHAO Wei2*

1.Nanjing University of Chinese Medicine ，Nanjing 210023，China;

2.Nanjing Hospital of Chinese Medicine，Nanjing 210001，China

Abstract：Objective To evaluate the efficacy of kidney-tonifying and blood-activating herbs combined with letrozole in treating PCOS （Polycystic ovary syndrome）infertility. Methods To collect the randomized controlled trials about the clinical effect of treatment of PCOS infertility with kidney-tonifying and blood-activating herbs combined with letrozole by retrieval of CNKI， Wan Fang， VIP， PubMed and CBM databases. Meta analysis was carried out by Rev Man 5.3 software. Results A total of 9 articles were included. Totally 810 cases were included，including 450 in the treatment group and 360 in the control group;In terms of improving the total effective rate， pregnancy rate， endometrial thickness， LH levels， FSH levels， the treatment group is better than the control group（P<0.05）;The adverse reactions of treatment groups was lower than that of control group（P<0.05）. Conclusion Compared with letrozole treatment alone， the kidney-tonifying and blood-activating herbs combined with letrozole can effectively improve the clinical symptoms of patients with PCOS infertility， improve the total effective rate， pregnancy rate， increase the thickness of the endometrium， and regulate the levels of LH and FSH ，and have a high safety.

Keywords：Kidney-Tonifying and Blood-Activating Herbs; Letrozole; Polycystic Ovary Syndrome; Infertility; Meta Analysis

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）近年發(fā)病率逐年升高，臨床常表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、不孕、肥胖、多毛和痤瘡，遠(yuǎn)期可增加2型糖尿病及心腦血管疾病的患病風(fēng)險，嚴(yán)重危害女性健康。排卵障礙為其主要臨床特征，PCOS導(dǎo)致70%左右的育齡期婦女出現(xiàn)排卵問題，是導(dǎo)致不孕的重要因素[1]。西醫(yī)主要通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌水平、促排卵途徑治療本病，但妊娠率不高[2]。來曲唑作為臨床常用促排卵藥物，通過降低雌激素負(fù)反饋作用，促進促性腺按激素釋放激素的分泌，誘導(dǎo)卵泡發(fā)育及排卵，但其臨床整體療效有限。中醫(yī)認(rèn)為腎為封藏之本，內(nèi)藏先天之精，是生殖的根本。腎陽腎陰的虛衰皆可導(dǎo)致瘀血的形成，從而阻塞胞脈，影響排卵。本研究通過檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫，納入補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑治療PCOS不孕癥的臨床研究進行系統(tǒng)評價，明確補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑?qū)COS 不孕癥的臨床療效及安全性，為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索CNKI、Wan Fang Data、VIP、PubMed和CBM 數(shù)據(jù)庫。檢索時間從建庫至2019年3月14日。中文檢索詞包括多囊卵巢、不孕癥、來曲唑、補腎活血等;英文檢索詞包括Polycystic ovary syndrome、Infertility、letrozole、randomized等。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法，合并手工檢索查漏補缺。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 使用補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑治療PCOS不孕癥的隨機對照試驗，排除文獻綜述及回顧性研究。

研究對象：明確診斷為多囊卵巢排卵障礙性不孕患者，患者種族、年齡、病程、病例來源等不限;

治療措施：治療組干預(yù)措施為補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑;

結(jié)局指標(biāo)：包含總有效率、妊娠率、性激素水平、超聲指標(biāo)（子宮內(nèi)膜厚度、卵泡直徑、周期排卵率）及不良反應(yīng)等相關(guān)指標(biāo)中的一項或多項。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 不同數(shù)據(jù)庫重復(fù)檢出的文獻，數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻僅納入一篇，余排除;治療組聯(lián)合其他干預(yù)措施及含有多個對照組的文獻;綜述、動物實驗、個案報道、臨床經(jīng)驗等非臨床RCT研究文獻;存在數(shù)據(jù)錯誤或欠缺的文獻。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 由2名評價員獨立篩選文獻和提取資料，并交叉核對，如遇分歧，可兩人協(xié)商或?qū)で蟮谌浇鉀Q。提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者姓名及時間等;②研究對象的基本特征、各組樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等;③偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素。

1.4 質(zhì)量評價 依據(jù)Cochrane手冊5.1.0版[3]中的方法對納入文獻質(zhì)量進行評價，評價內(nèi)容包括：①是否采用隨機分配方法;②是否進行分配隱藏;③是否對受試者和干預(yù)實施者實施盲法;④是否對結(jié)局測評者采取盲法;⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整;⑥有無選擇性報告研究結(jié)果;⑦是否存在其他偏倚來源。每個條目分為“高風(fēng)險”“低風(fēng)險”“不確定風(fēng)險”3個等級。

1.5 統(tǒng)計分析方法 使用RevMan5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)型變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 （SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點估計值和95%CI，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。用χ2檢驗與I2定量分析研究結(jié)果間的異質(zhì)性，以選取效應(yīng)模型。當(dāng)P>0.1，I2<50% 時，說明各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型;當(dāng)P<0.1，I2>50% 時，說明各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果以森林圖表示，發(fā)表偏倚以漏斗圖分析。

結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初始檢出相關(guān)文獻295篇，所檢索的數(shù)據(jù)庫及檢出文獻數(shù)量具體如下：CNKI（n=62）、Wanfang（n=102）、Vip （n=59）、Pubmed（n=3）、CBM（n=69），手工查漏得到2篇，查重后剩余129篇，閱讀題目與摘要后剩余25篇，閱讀全文復(fù)篩，最終納入文獻9篇。具體流程如圖1所示。

2.2 納入研究基本特征 本研究共納入810例患者，其中治療組450例，對照組360例。治療組干預(yù)措施為補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑，對照組干預(yù)措施為來曲唑。納入文獻基本特征見表1。

2.3 納入文獻偏倚風(fēng)險評估 納入研究中3篇使用隨機數(shù)字表法，1篇使用奇偶數(shù)字法，4篇僅提及隨機字樣，1篇未提及分組產(chǎn)生方法;納入所有試驗均未提及分配隱藏、盲法;納入所有試驗的研究資料完整，并不存在選擇性報告結(jié)果的現(xiàn)象，其他偏倚風(fēng)險未知。具體風(fēng)險評價匯總?cè)鐖D2、圖3所示。

3 Meta分析結(jié)果

3.1 總有效率 納入研究中共8篇文獻報道臨床總有效率。異質(zhì)性檢驗顯示：χ2=2.66，P=0.91，I2=0%，提示異質(zhì)性小，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.64，95%CI（3.02，7.14），P<0.00001]，補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑治療PCOS不孕癥的總有效率高于單純來曲唑治療，如圖4所示。

3.2 妊娠率 納入研究中共8篇文獻報道妊娠率。異質(zhì)性檢驗顯示：χ2=0.77，P=1.00，I2=0%，提示異質(zhì)性小，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.14，95%CI（2.23，4.43），P<0.00001]，補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑治療PCOS不孕癥的妊娠率高于單純來曲唑治療，如圖5所示。

3.3 子宮內(nèi)膜厚度 納入研究中共6篇文獻報道子宮內(nèi)膜厚度。異質(zhì)性檢驗顯示：χ2=96.99，P<0.00001，I2=95%，提示各研究間存在明顯異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型。逐篇排除文獻查找異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)剔除王瑞玉[8]研究結(jié)果后，異質(zhì)性改變（χ2=35.97，P<0.00001，I2=89%），余逐篇剔除異質(zhì)性改變不明顯，考慮王瑞玉的研究結(jié)果與其他研究差異較大，為異質(zhì)性的來源之一，其他可能由測量方式、檢查時間等差異造成。結(jié)果顯示，補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑在增加子宮內(nèi)膜厚度方面優(yōu)于單用來曲唑[SMD=2.48，95%CI（1.43，3.52），P<0.00001]，如圖6所示。

3.4 性激素LH 納入研究中共5篇文獻報道性激素LH。異質(zhì)性檢驗顯示：χ2=79.69，P<0.00001，I2=95%，提示各研究間存在明顯異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型。逐篇排除文獻查找異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)剔除鄧敬慧[11]研究結(jié)果后，異質(zhì)性改變（χ2=27.90，P<0.00001，I2=89%），余逐篇剔除異質(zhì)性改變不明顯，對鄧敬慧的研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，其治療后組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.47）。整體看來，補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑在改善LH水平方面優(yōu)于單用來曲唑[SMD=-1.46，95%CI（-2.49，-0.43），P<0.05]，如圖7所示。

3.5 性激素FSH 納入研究中共3篇文獻報道性激素FSH。異質(zhì)性檢驗顯示：χ2=3.53，P=0.43，I2=0%，提示異質(zhì)性小，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.07，95%CI（-1.34，-0.80），P<0.00001]，補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑在改善FSH水平方面高于單純來曲唑治療，如圖8所示。

3.6 不良反應(yīng)納入研究中共3篇文獻報道不良反應(yīng)。治療組共報道不良反應(yīng)6例，包括胃腸道反應(yīng)4例，關(guān)節(jié)疼痛1例，頭暈1例;對照組共報道不良反應(yīng)16例，包括：胃腸道反應(yīng)8例，關(guān)節(jié)疼痛4例，呼吸困難2例，頭暈2例。異質(zhì)性檢驗顯示：χ2=1.70，P=0.43，I2=0%，提示異質(zhì)性小，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.33，95%CI（0.12，0.89），P<0.05]，補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑治療PCOS不孕癥的不良反應(yīng)更少，如圖9所示。

3.7 發(fā)表偏倚 繪制臨床總有效率情況的漏斗圖，結(jié)果顯示，各研究在漏斗圖中的分布呈不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，如圖10所示。

4 小結(jié)

多囊卵巢綜合征為常見的內(nèi)分泌疾病之一，尚無有效的治愈手段，主要特征表現(xiàn)為胰島素抵抗、高雄激素血癥及排卵障礙，是女性不孕的常見病因。克羅米芬雖為公認(rèn)促排卵的一線藥物，但由于其易導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常生長，宮頸黏液分泌增多， 在提高排卵率的同時，阻礙了受精和胚胎著床[13]。而來曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜及宮頸粘液影響較小，因此在提高妊娠率方面，來曲唑作用優(yōu)于克羅米芬[14]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病發(fā)病主要責(zé)之于腎。《素問·上古天真論》云：“女子二七天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子。”腎氣充盛是女性月經(jīng)來潮及受孕的基礎(chǔ)。現(xiàn)代研究[15]表明，補腎類中藥可以提高體內(nèi)雌激素水平，促進卵泡的發(fā)育及黃體功能，還可以增強垂體和卵巢的反應(yīng)性，從而改善腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸的功能。腎中有元陰元陽，若腎陽不足，血液不溫，凝聚成瘀，阻礙卵子的排出;若腎陰不足，煎灼成瘀，阻礙胞脈，卵子亦無法排出。兩者皆可導(dǎo)致不孕，如《諸病源候論·婦人雜病諸候》所言：“積氣結(jié)搏于子臟，致陰陽血氣不調(diào)和，病結(jié)積而無子。”研究[16]發(fā)現(xiàn)，補腎活血中藥可改善PCOS不孕癥患者體內(nèi)激素水平，提高妊娠率。

本研究系統(tǒng)評價了補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑治療PCOS不孕癥的療效與安全性，在提高妊娠率，改善子宮內(nèi)膜、性激素LH、FSH水平方面，聯(lián)合治療組療效高于單純西藥組，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于單純西藥組，其總有效率更高。但納入的文獻存在方法學(xué)質(zhì)量偏倚，研究的質(zhì)量不高，同時所檢索的相關(guān)文獻中，尚未發(fā)現(xiàn)陰性報道，導(dǎo)致可能存在發(fā)表偏倚。納入文獻均未提及樣本量的估算，部分研究樣本量較小。上述因素可影響研究結(jié)果準(zhǔn)確性，導(dǎo)致其證據(jù)質(zhì)量不高。綜上所述，補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑治療PCOS不孕癥對比單純西藥治療療效更佳，且安全性更高。鑒于本研究的局限性，仍需要大樣本、高質(zhì)量的隨機對照研究，進一步驗證補腎活血中藥聯(lián)合來曲唑治療PCOS不孕癥的療效及安全性。

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（收稿日期：2020-10-23 編輯：劉 斌）

作者簡介：盛楠（1994-）女，漢族，碩士研究生在讀，研究方向為中醫(yī)婦科學(xué)。Email：shengnan313@163.com

通信作者：趙薇（1968-）女，漢族，碩士，主任中醫(yī)師，研究方向為中醫(yī)婦科學(xué)。Email：13851618926@163.com