丁二磺酸腺苷蛋氨酸輔助治療原發性膽汁性膽管炎的臨床療效觀察

杜曉菲 陳杰 任姍 張小丹 黃春洋 單晶

原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)是一種慢性肝內膽汁淤積性疾病。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是目前治療 PBC 的一線藥物，研究認為約有40%PBC患者對 UDCA 應答不佳，部分患者因膽汁淤積引起的瘙癢、疲乏及抑郁等臨床癥狀改善困難[1-2]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine,SAMe)是臨床上治療肝纖維化和肝硬化階段膽汁淤積的主要藥物之一，有大量研究證實丁二磺酸腺苷蛋氨酸在膽汁淤積癥中的效果[3]，但是在原發性膽汁性膽管炎中應用效果相關研究不多[4-5]。本研究對PBC初治患者在熊去氧膽酸治療的基礎上加以丁二磺酸蛋氨酸治療，取得了一定的臨床經驗，現報道如下。

資料與方法

一、研究對象

選取2018年1月至2019年12月北京佑安醫院住院和門診治療的原發性膽汁性膽管炎初治患者50例，診斷符合中華醫學會2015年原發性膽汁性肝硬化(又名原發性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)推薦的診斷標準[2]。排除標準：①年齡小于16歲；②孕婦；③合并惡性腫瘤；④嚴重心、肺、腎功能不全；⑤肝外膽管梗阻；⑥重疊綜合征；⑦合并甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝等肝病；⑧肝硬化；⑨對治療藥物過敏。按入院先后順序隨機分為2組，25例患者為對照組，UDCA單藥治療；25例患者為觀察組，UDCA聯合SAMe治療。對照組男5例，女20例，平均(45.2±10.2)歲；觀察組男6例，女19例，平均(46.5±9.0)歲；兩組年齡、性別無統計學差異(P>0.05)，見表1。所有患者均簽署知情同意書，治療方案獲首都醫科大學附屬北京佑安醫院醫學倫理委員會批準(批號：京佑科倫意[2019]136號)

二、治療方法

50例患者均給予UDCA(德國Falk藥廠)13～15 mg/(kg·d)口服；觀察組患者加用初始治療：注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(思美泰，雅培制藥)1 000 mg/d靜脈注射，兩周后改用丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片(思美泰，雅培制藥)1 000 mg/d口服，療程共24周。兩組患者治療結束后繼續UDCA治療。對兩組患者中轉氨酶升高者可給予雙環醇、甘草酸類保肝藥或水飛薊素膠囊治療。

三、化驗指標

在治療前、治療6月、治療1年時常規檢測肝功能檢查，包括OLYMPUS AU400全自動生化分析儀檢測丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、血清總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、堿性磷酸酶(ALP)，γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)、白蛋白(ALB)；腹部彩色超聲檢查和肝臟彈性測定(Fibrbscan)，瞬時彈性掃描儀型號為FibroScan502，購自法國Echosens公司。檢測方法參照Fibrbscan用戶手冊。

四、評價方法

治療6月后采用愛媛標準[5]判斷應答情況：γ-GT下降≥70%或降至正常為應答，反之為不應答；治療1年后采用巴塞羅那標準判斷應答情況：ALP下降>40%或降至正常[6]。

五、統計學分析

結 果

一、一般情況及治療前生化指標特征

兩組患者治療前年齡、性別、ALT、AST、TBil、DBil、ALP、γ-GT和肝彈性F值比較差異無顯著性(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般情況及治療前生化指標特征

二、療效比較

治療6月愛媛標準判斷療效，觀察組應答為23例(92.0%)，顯著高于對照組17(68.0%)，差異有統計學意義(P=0.034)；治療1年巴塞羅那標準判斷療效，治療組應答為20(80.0%)，高于對照組17(68.0%)，但差異無統計學意義(P=0.333)，治療后6個月和1年，觀察組肝彈性測定值為[(6.6±2.5)kPa，(6.8±3.0)kPa]，低于對照組[(6.8±3.0)kPa，(7.4±2.7)kPa]，但差異無統計學意義。見表2。

表2 兩組療效比較

三、不良反應

兩組患者均無嚴重不良反應，觀察組患者有輕度腹瀉1例、燒心1例，予對癥治療后好轉，耐受繼續治療。

討 論

熊去氧膽酸(UDCA)是唯一多個指南推薦用于治療PBC的一線藥物。UDCA可以延緩PBC患者組織學進展，延長患者的生存時間[2,7]。UDCA治療PBC的應答率不高，而目前臨床上尚缺乏可利用的療效可靠的二線治療方法。因此如何提高UDCA治療效果是臨床亟待解決的問題[8-9]。

SAMe在體內眾多生化過程中發揮重要的作用，具有轉甲基、轉硫基、轉丙胺基等。SAMe的這些生物活性可以恢復肝細胞膜的流動性、增加Na+-H+轉運活性和促進膽汁排泄[10-11]。大量動物和實驗研究證實SAMe在肝臟疾病，尤其是膽汁淤積性疾病治療中起重要作用[12]。在臨床應用中Guo T等[3]報道的一項Meta分析證實SAMe對膽汁淤積癥的改善作用，尤其是在妊娠肝內膽汁淤積中效果顯著。既往SAMe主要的用藥方式是以靜脈注射為主，療程多在2到4周，這種治療方式決定了其在急性膽汁淤積中效果明顯，而在慢性膽汁淤積性疾病中的應用受到了相對大的限制。在一些小規模的較長療程的針對慢性膽汁淤積的SAMe治療，其效果也得到了肯定。Wunsch E等報道了24例PBC患者予UDCA聯合SAMe24周治療，結果提示該方案可顯著降低ALP、GGT水平和改善患者生活質量。但是目前關于SAMe在PBC患者中的臨床研究主要基于SAMe的靜脈用藥，未按國際常用PBC療效評價標準對其進行評價，也未對患者的肝纖維化進展情況進行評價。與筆者在PBC實際診療中使用的治療方法和評價標準存在較大差距，對臨床實踐的參考價值有限。

近來由于丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片的廣泛應用，其在慢性膽汁淤積癥中也得到了更好的應用。患者服用方便，依從性高，長療程應用也變得可實現。因此我們對PBC患者開展了UDCA聯合SAMe治療，患者經過2周靜脈治療后改為口服治療，鑒于Wunsch E等研究的經驗，我們暫定療程為24周。經過24周治療后，采用PBC治療的早期評價標準愛媛標準進行評價，結果提示聯合治療患者其生化學應答率顯著高于僅UDCA的患者(92% vs 68%，P=0.034)，SAMe停藥6個月后，再次用巴塞羅那標準評價，觀察組的應答率仍高于對照組，但差異無顯著性。這一結論提示，早期應用SAMe可改善PBC的近期效果，其治療效果即使停藥6個月后仍有一定作用；另一方面，我們也應考慮更長療程的SAMe治療以維持治療效果。從PBC患者肝纖維化的進展情況來看，經聯合治療后，PBC患者的肝臟彈性硬度F值有輕度下降，但與對照組比較差異無顯著性，到治療后1年觀察組的F值也低于對照組。由于PBC的肝纖維化進展是一個慢性過程，治療的目的是延緩其肝纖維化進展，1年的觀察時間相對較短，需要我們長期觀察。

綜合以上分析，UDCA聯合24周SAMe治療是提高PBC患者治療效果的可能方式。但對PBC患者遠期臨床效果的作用，需要進一步的更大樣本量、更長療程的研究。