腹腔熱灌注化療應用于肝門部膽管癌破裂出血患者腫瘤復發的臨床價值

羅良弢 李春光 劉文明

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma，HCCA)破裂出血風險較大，發生率為19%～23%[1-2]。根治性切除術是應對HCCA破裂出血較為理想的治療方式，然而腫瘤包膜撕裂后，腹腔較易出現種植灶。腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion，HIPEC)作為一種新型干預腫瘤的臨床手段，在外科學中逐漸應用[3]。因此，本研究探討腹腔熱灌注化療應用于肝門部膽管癌破裂出血患者腫瘤復發的臨床價值。

資料與方法

一、一般資料

研究對象選取2018年1月至2019年12月間天門市第一人民醫院和武漢大學中南醫院收治的HCCA破裂出血患者84例。納入標準：①依據《膽管癌診斷與治療——外科專家共識》[4](后簡稱《指南》)，結合影像學、腫瘤標志物檢驗，明確HCCA診斷；②突發腹痛、休克，結合影像學、生化指標、腫瘤標志物檢驗，明確HCCA破裂出血；③影像學提示：未見HCCA轉移；④病理證實HCCA。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并其他重要臟器功能衰竭；③姑息性手術。采用隨機數字法將其分為試驗組和對照組，各42例。本研究符合《赫爾辛基宣言》，并通過醫院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

二、研究方法

對照組行根治性切除術，均行R0切除。術中避免破壞重要血管，造成大出血，術中控制中心靜脈壓，手術切緣距離腫瘤均超過1 cm。關腹前，予3～5 L溫熱生理鹽水沖洗腹腔、盆腔，并浸泡20 min。關腹時，文氏孔、肝斷面各放置1根腹腔引流管。試驗組在行根治性切除術的基礎上，行HIPEC。術后第1天、第3天均進行HIPEC。灌注液體為3～5 L溫熱(43 ℃)生理鹽水配比50 mg洛鉑。將灌注液體進行循環泵注，平均流量400 mL/min，每次持續60 min。試驗組關腹時，腹腔、盆腔處最低點及文氏孔、肝斷面各放置1根腹腔引流管。

三、觀察指標

①收集兩組患者基本資料。統計性別、年齡、急診手術情況，記錄術前行動脈栓塞術與延期手術病例，記錄術中出血量、組織學分型。②統計術中住院時間，記錄胸腔積液和(或)腹腔積液等并發癥發生情況。③統計無瘤生存期，計算兩組患者第6個月、12個月、18個月的無瘤生存率及總生存率。腫瘤復發判定：依據《指南》[4]。影像學(上腹部增強CT或MRCP)+實驗室指標，均提示HCCA復發。④采用Cox多因素回歸模型，分析影響無瘤生存期與總生存期的因素。

四、統計學分析

所有統計學資料都采用SPSS 21.0專業統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，進行t檢驗。而所有的計數資料以百分數(%)表示，用χ2檢驗或Fisher確切概率法。將單因素分析陽性(P≤0.02)代入多因素Cox回歸模型，分析影響預后的獨立危險因素。P<0.05 評價為差異具有顯著性。

結 果

一、基線資料和手術變量

試驗組男性35例，女性7例；年齡在31～69歲間，平均年齡為(53.69±13.52)歲；入院后急診手術14例；術前行肝動脈栓塞術23例；延期手術9例。對照組男性33例，女性9例；術前行肝動脈栓塞術25例；延期手術8例。兩組患者性別、年齡及手術時期等基本信息比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

二、術后住院時間、術后并發癥發生率

試驗組和對照組術后住院時間分別為(12.25±4.02)d和(12.77±4.13)d，腹腔積液發生率分別為11.90%(5/42)和14.29%(6/42)，胸腔積液發生率分別為4.76%(2/42)和2.38%(1/42)。兩組患者術后住院時間、腹腔積液發生率、胸腔積液發生率比較，差異均無統計學意義(t或χ2=0.58、0.10、0.35，P>0.05)。

三、生存情況

試驗組平均無瘤生存時間顯著高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。術后6個月、12個月、18個月，試驗組的無瘤生存率和總生存率均顯著高于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。詳情見表1。

表1 影響無瘤生存期和總生存期的獨立危險因素

表1 兩組生存情況比較[±s或n(%)]

四、影響無瘤生存期和總生存期的獨立危險因素

組織學分型、HIPEC、術中出血量、門靜脈和(或)膽管癌栓為單因素分析陽性(P≤0.02)指標，將其代入Cox回歸模型分析，提示組織學分型、HIPEC均是影響術后無瘤生存期和總生存期的獨立危險因素(P<0.05)。詳情見表2。

討 論

HCCA破裂出血，極易導致腹腔種植轉移，嚴重影響預后[5]。近些年，HIPEC已逐漸應用于腹腔內惡性腫瘤的綜合治療中。外科手術切除術后聯合HIPEC可有效減少多種惡性腫瘤腹腔轉移的風險。然而，膽管癌破裂出血應用根治性切除術聯合HIPEC的臨床實踐卻鮮有報道。Scalabre等[6]指出，根治性切除術聯合HIPEC治療肝癌破裂出血的病死率、嚴重并發癥發生率均在可接受的范圍內。

本研究中，兩組術后住院時間、腹腔積液發生率、胸腔積液發生率比較，差異均無統計學意義。提示：根治性手術聯合HIPEC的安全性與僅進行外科手術的安全性基本一致。化療藥物作用于機體，不可避免地引起患者出現一些消化道癥狀，經過休息或對癥處理，一般均可緩解。同時，化療藥物引起的胸腔積液、腹腔積液等并發癥，經過對癥處理后，均可好轉。本研究中，所有患者均未出現腹腔再次出血、感染性腹膜炎、腸梗阻等嚴重并發癥。

本研究中，試驗組平均無瘤生存時間顯著高于對照組，差異具有統計學意義。術后6個月、12個月、18個月，試驗組的無瘤生存率和總生存率均顯著高于對照組，差異均具有統計學意義。提示：根治性手術切除聯合HIPEC可明顯提高患者遠期預后。研究證實，肝門部膽管癌破裂出血術后2年的復發率在75%～85%[7]。這一研究結果提示，肝門部膽管癌破裂出血，僅行外科切除的臨床預后極不理想。研究表明，無破裂出血的肝門部膽管癌，實施根治性切除后的12個月無瘤生存率為60%～65%[8]。HIPEC是將化療藥物稀釋后，直接予以腹腔灌注，使得化療藥物直接作用于腫瘤表面。同時，結合熱灌注療法，可對腹腔內種植病灶起到明顯的殺傷作用，進一步提高消滅腹腔轉移癌細胞的臨床效果。本研究中，試驗組12個月后的無瘤生存率為61.90%，這與既往研究中，無破裂出血的肝門部膽管癌術后患者無瘤生存率大致相似[9]。本研究中，經Cox回歸模型分析，提示組織學分型、HIPEC均是影響術后無瘤生存期和總生存期的獨立危險因素。研究證實，腫瘤分化程度、大小及血管侵犯動脈與否，對于判斷患者預后均具有重要意義[10]。腫瘤越大、分化程度越低、腫瘤侵犯范圍越廣，則患者預后越差。本研究中值得注意的是，對照組中8例低分化患者，其中7例均在2個月內復發，同時對照組中11例無瘤生存期超過18個月的患者，10例均為高分化；而試驗組中9例低分化患者，僅4例在2個月內復發，其他低分化患者的無瘤生存期均得到不同程度的延長。提示：在對肝門部膽管癌破裂出血后手術后，對腹腔不進行干預，絕大多數低分化者均復發，而行HIPEC后，也存在部分低分化者復發。本研究認為，在臨床治療中應當更加關注術中冰凍病理結果，尤其對于低分化患者，更應該在手術切除后推行HIPEC治療，以降低術后復發率，提高患者預后。

綜上所述，HIPEC聯合根治性切除術治療肝門部膽管癌破裂出血，在保證安全性的前提下，可降低腫瘤復發的風險，延長患者無瘤生存期，提高遠期預后，值得在臨床推廣。