阿帕替尼對中晚期肝癌患者TACE術后血管生成因子水平的影響

趙凱 薛晉峰 薛鵬飛 常鵬

我國肝癌多發，每年新增肝癌患者約30余萬人，在我國常見的各種惡性腫瘤中男性肝癌的發病和致死率均位居前列[1-2]。早期肝癌缺乏特異性，診斷較為困難，可能導致肝癌發展為中晚期，或患者有合并其他疾病，不宜行手術[3-4]。肝動脈化療栓塞術(TACE)是治療中晚期肝癌患者的首選方案，但TACE術局部控制率有限，為提高TACE術對腫瘤滅活的徹底性，臨床常以靶向藥物、微波消融等方式聯合治療[5]。研究顯示，TACE術聯合小劑量阿帕替尼對肝腫瘤細胞控制效果較好，并可用于合并癌栓的治療，能明顯延長患者存活時間[6]。本研究觀察阿帕替尼聯合TACE術對血管生成因子等指標的影響，結果如下。

資料與方法

一、研究對象

選擇2018年3月至2020年3月山西省運城市中心醫院收治的中晚期肝癌患者中78例，其中使用TACE治療39例，使用阿帕替尼聯合TACE術治療39例。本院倫理委員會已批準。本研究均已告知患者和其家屬，已獲得知情同意書。

二、納入與排除標準

納入標準：①患者年齡≥45歲；②預計生存期超過3個月；③符合相關診斷標準[7]，經影像學檢查和病理診斷為中晚期肝癌。

排除標準：①患有嚴重心理或精神疾病，難以配合研究；②合并其他肝臟疾病；③凝血功能障礙。

三、治療方法

1.TACE組：局部麻醉后，選用奧沙利鉑(賽諾菲制藥有限公司，國藥準字：20150027)、表阿霉素(賽諾菲制藥有限公司，批準文號：X19990296)和碘化油(上海萬代制藥公司，國藥準字：H20064893)，將50 mg奧沙利鉑和50 mg表阿霉素用25 mL碘化油充分乳化后，向腫瘤供血動脈注射栓塞藥物，行血管造影至腫瘤血管基本閉塞為止，治療4周。

2.聯合組：TACE術后使用阿帕替尼(國藥準字：H20140103，江蘇恒瑞醫藥公司)治療，患者TACE治療3 d后，每天口服850 mg阿帕替尼，在此過程中如有明顯不良反應情況可適當調節劑量，治療4周。

四、觀察指標

1.臨床療效：參考文獻[8]將臨床療效分為4個等級，療效從差到好依次為病情進展(PD)、穩定(SD)、部分緩解(PR)和完全緩解(CR)；總有效率=(CR+PR)例數/總例數×100%。

2.血管生成因子：分別于治療前及治療后2、4、8周使用酶聯免疫吸附測定法(ELISA)檢測患者血管內皮生長因子(VEGF)水平。

3.其他實驗室指標：使用ELISA檢測患者甲胎蛋白(AFP)水平和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-8(Caspace-8)水平，分別于治療前及治療后2、4、8周進行檢測。

五、統計學方法

結 果

一、兩組患者一般資料比較

見表1。兩組患者一般資料比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。

表1 兩組一般資料對比

二、兩組臨床療效比較

TACE組總有效率為43.59%(17/39)，聯合組為66.67%(26/39)，差異有統計學意義(χ2=4.198，P=0.040)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例數(%)]

三、兩組治療不同時點VEGF水平比較

治療前，兩組VEGF水平無明顯差異(P>0.05)；治療后2～8周，兩組VEGF水平均呈現下降趨勢(P<0.05)；與TACE組相比，聯合組2、4、8周VEGF水平均比較低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療不同時點VEGF水平比較[pg/mL，±s]

四、兩組治療不同時點Caspace-8和AFP水平比較

治療前，兩組Caspace-8、AFP水平差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后4～8周，兩組AFP水平呈現下降趨勢，Caspace-8呈上升趨勢(P<0.05)；與TACE組相比，聯合組4、8周AFP水平較低，Caspace-8水平較高(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療不同時點Caspace-8和AFP水平比較(±s)

討 論

TACE術治療中晚期肝癌可阻斷病灶供血，能明顯提升患者的生存時間，然而肝臟血竇豐富，治療效果有限，仍有較高的復發率[9]。在TACE治療的基礎上使用如阿帕替尼輔助治療，可抑制血管生成，阿帕替尼在臨床應用廣泛，對血管內皮細胞的增殖和轉移、腫瘤的生長具有良好的抑制作用[10-11]。

本研究結果顯示，聯合組總有效率高于TACE組，提示阿帕替尼聯合TACE術治療中晚期肝癌效果較好。TACE術可提高病灶區域藥物濃度，加速藥物吸收，充分發揮藥物滅殺腫瘤細胞的功效。TACE術通過促進栓塞劑沉積、切斷病灶供血，導致腫瘤細胞因營養不足而加速凋亡，并控制病情[12]。阿帕替尼可導致絡氨酸激酶失活，對腫瘤新生血管的形成有良好的抑制作用[13]。

觀察兩組VEGF水平變化，治療后聯合組VEGF水平始終較低。對于無法接受手術治療的肝癌患者，VEGF高表達顯示其療效不佳[14]。研究顯示，VEGF具有調控腫瘤血管生成的功效，VEGF-2是肝癌復發的影響因素之一，治療前兩組VEGF均呈高表達，可能是血管微環境缺氧導致[15]。陳成等[16]研究發現，阿帕替尼可抑制癌細胞增殖，防止癌細胞轉移，對中晚期肝癌患者療效較好，與本研究結果相似。

比較兩組AFP和Caspace-8水平變化，AFP是一種肝腫瘤標志物，其水平與療效成負相關，治療后4、8周聯合組AFP水平較低，提示阿帕替尼聯合TACE術的療效較好。Caspace-8水平反映腫瘤細胞凋亡情況，TACE能使藥物濃度在病灶局部上升，對于藥物的吸收有促進作用，殺滅癌細胞。阿帕替尼用于肝癌治療，對腫瘤血管的生成有較強的抑制作用，減少腫瘤供血和營養供應，從而加速腫瘤細胞凋亡[17]。AFP水平與肝癌患者的分期和瘤體體積相關，對于患者預后有一定的預測作用，黎瑩等[18]通過觀察106例肝癌患者發現，TACE聯合阿帕替尼治療肝癌患者能明顯抑制癌胚抗原和AFP水平，預后較好，能提升患者的生存率，與本研究結論相似。

綜上，對于中晚期肝癌患者，TACE術后使用阿帕替尼具有較好的療效，值得深入研究。但本研究納入樣本較少，可能影響結果的科學性，希望在后續研究中擴大樣本量，得出更具價值的研究成果。