HBeAg陰性HBV DNA陽性慢性HBV感染者治療的預測分析

劉洪波 單洪 王寧

在我國，肝硬化和肝細胞癌多數都是由HBV感染引起的[1]，其中，HBeAg陰性慢性乙肝患者的比例為30%～50%。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)防治指南[2]中明確提到，乙型肝炎最根本的治療是抗病毒治療，只有通過抗病毒治療，才有可能控制病情或延緩疾病的進展。對于HBeAg陰性慢性乙肝抗病毒治療的適應證是：HBV DNA>2 000 IU/mL并且丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)持續升高≥2正常值上限(upper limit of normal value，ULN)或者有明確肝臟炎癥。ALT正常的患者中，仍有存在肝臟炎癥反應，通過肝臟病理學檢查才能明確，然而，肝臟病理學檢查是一種有創檢查，很多患者不愿意或不能接受。為此，本研究通過一些臨床中容易獲得的、常見的指標，如年齡、性別、家族史的有無、HBsAg定量、HBV DNA載量，回顧性分析ALT正常的患者需要治療的危險因素。通過這些危險因素，從而獲知達到抗病毒治療的時機，提早干預治療，避免或減少肝硬化、肝細胞癌的發生。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析遼寧省人民醫院和中國醫科大學盛京醫院2015—2018年之間做的肝穿刺病例。納入標準：HBeAg陰性HBV DNA陽性ALT正常的患者，HBsAg陽性大于半年，從未接受抗病毒治療。排除標準：存在肝硬化，合并有其他病毒肝炎、自身免疫性肝炎感染的患者。

最終入選的病例數為108例，根據肝穿刺結果，分為治療組和隨訪組。治療組的定義符合慢性乙肝防治指南標準，即存在明顯的肝臟炎癥(2級以上)或纖維化，特別是肝纖維化2級以上的，不符合上述標準的歸為隨訪組。最終入選治療組29例，其中男11例、女18例；隨訪組79例，其中男37例、女42例。

二、研究方法

將所有患者的年齡、性別、家族史、HBsAg定量、HBV DNA載量、肝穿刺病理結果數據錄入電子登記表。HBsAg定量分為低水平(<102 IU/mL)、中水平(≥102 IU/mL且<104 IU/mL)、高水平(≥104 IU/mL)，HBV DNA載量分為低復制水平(<2 lgIU/mL)、中復制水平(≥2 lgIU/mL且<4 lgIU/mL)、高復制水平(≥4 lgIU/mL)。

三、統計學處理

采用 SPSS 23.0統計學軟件進行分析 。采用多因素Logistics回歸模型分析影響慢性HBV感染者需要治療的獨立危險因素,并應用受試者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評價模型來定義相關因素的截斷值。P<0.05 為差異有統計學意義。

結 果

一、需要治療的單因素及多因素分析

單變量分析顯示，兩組患者年齡、感染家族史、HBsAg定量、HBV DNA載量的差異均有統計學意義(P<0.05)，性別差異無統計學意義(P>0.05)。Logistic多變量回歸分析(采用輸入納入因素方式)表明，年齡大、有感染家族史是ALT正常的HBV DNA 陽性的HBV感染者需要治療的獨立危險因素，見表1。

表1 需要治療的Logistic多因素回歸分析

二、需要治療的相關因素的曲線下面積

年齡被用來預測ALT正常的HBV DNA 陽性的HBV感染者需要治療的概率。采用ROC曲線評價模型,曲線下面積為 0.778，標準誤為0.049，95%CI為0.682 ～ 0.875,P<0.000,靈敏度為 79.3%,特異度為 69.6% 。年齡的截斷值為35.5歲，約登指數最大為0.460，見圖1。

圖1 需要治療相關因素的受試者操作特征曲線

討 論

感染HBV后，若未進行有效的治療，則15%～40%的患者可進展為肝硬化、終末期肝病甚至肝癌，而通過長期有效的抗病毒治療能夠明顯降低肝癌的發生率[3-4]。HBeAg陰性的HBV感染者，不表達HBeAg，可以逃逸機體的細胞免疫和體液免疫而持續感染，可能進展為CHB。HBeAg陰性的CHB比HBeAg陽性的患者更容易進展為肝硬化、肝癌，所以，早期識別HBeAg陰性的HBV感染者是否需要抗病毒治療非常重要[5-6]。

ALT主要存在于肝細胞中，肝細胞受損時可以釋放入血，故ALT升高可以反映肝臟的損傷程度，但是ALT正常不能代表CHB患者肝臟沒有損傷。本研究回顧性分析的HBeAg陰性HBV DNA陽性HBV感染者中，肝穿刺結果中有29例患者存在肝損傷，需要進行抗病毒治療。國內學者也有相關的研究，李強[7]報道HBeAg陽性ALT正常的慢性HBV感染者有40.5%出現肝組織學改變；Gui等[8]報道ALT正常的慢性HBV感染者有25.4%出現肝組織學改變，其中包括了HBeAg陰性患者；Wang等[9]對ALT正常的CHB患者通過大量的肝臟病理學研究也發現存在不同程度的肝臟炎癥壞死和肝臟纖維化。因此，ALT正常不能代表肝臟沒有損傷，這樣的患者也有需要抗病毒治療的可能，即ALT水平和肝損傷之間相關性不明顯，ALT正常的HBV感染者中也有一部分是需要抗病毒治療的。

本研究對象主要是ALT正常的HBV感染者，入組后將HBsAg、HBV DNA等變量指標納入多因素分析，結果HBsAg、HBV DNA兩個變量不是影響方程的獨立危險因素，這一點與之前關于HBV DNA載量與肝組織學病變嚴重程度之間無關的論述相符合[10]。而且，HBsAg與HBV DNA之間的相關性報道也不一致，在慢性肝炎、肝硬化患者中呈正相關[11]，在非活動性HBsAg攜帶者直接無相關性[12]，因此不能根據HBsAg水平的高低及HBV DNA載量的多少來決定是否抗病毒治療。Logistic回歸分析表明，年齡、感染家族史的有無是需要治療的獨立危險因素，這點與既往報道一致[13-14]。有感染家族史、年齡大，需要治療的可能性大，反之，無感染家族史、年齡小，治療的可能性小。在中國，大部分通過母嬰傳染發生HBV感染，有感染家族史，意味著感染時間長，相對來說，感染HBV的時間越長，治療的可能性越大[15]。通過ROC分析，年齡大于35.5歲時，曲線下面積最大，靈敏度最高,特異度最大，故對于年齡大于35.5歲的患者可以考慮抗病毒治療，尤其有家族感染史的，需要抗病毒治療。如果患者不同意抗病毒治療，那么對這些患者應加強隨訪，密切監測肝功，以便減少肝硬化、肝癌等不良事件的發生。

雖然年齡是慢性HBV感染者需要治療的獨立危險因素，但并不能完全和肝組織學的變化保持一致。本研究中，通過ROC分析靈敏度為 79.3%,特異度為 69.6%，故單純根據年齡、感染家族史來決定是否需要抗病毒治療，仍有可能導致一部分患者未能接受治療，也有可能導致慢性HBV感染者接受了治療。今后可以開展更大樣本量的研究，尋找更能準確反映肝組織學變化的一個或多個指標，尤其是可以在門診進行的檢查指標，來代替肝臟有創檢查，為HBeAg陰性HBV DNA陽性慢性HBV感染者既節約復查的經濟費用，又可避免病情的誤判、延判，從而讓更多的“乙肝病毒攜帶者”獲益。