合并少肌癥對肝硬化患者行經頸靜脈肝內門體分流術后發(fā)生肝性腦病的影響

于蕊 孫倩 師強偉 王春峰 姚建寧 張連峰

肝硬化門脈高壓的基本特點是門靜脈血流受阻和(或)血流量增加，門靜脈及其屬支的血管壓力升高、側枝循環(huán)生成，可導致嚴重的并發(fā)癥，臨床主要表現為食管胃靜脈曲張和腹水[1]。經頸靜脈肝內門體靜脈分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)自臨床應用以來，因創(chuàng)傷小、降低門脈壓力顯著而得到了廣泛的應用[2]。而通過分流門靜脈的部分血流至體循環(huán)，TIPS會影響肝臟的一些功能，如代謝血氨的能力，從而引起術后常見的并發(fā)癥—肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)。文獻報道，TIPS術后1年HE的中位累及發(fā)生率為10%～50%[3]。目前，TIPS術后HE仍是一個醫(yī)學難題，藥物和血管介入并不能從根本上解決問題，因此，謹慎行術前評估及干預尤為重要。

少肌癥是一種以骨骼肌質量和功能下降為特點并伴隨體能及生活質量下降，導致殘疾及死亡風險增加的一種疾病[4]。既往少肌癥被認為是伴隨患者老齡化而出現的退行性病變，近年來，人們認識到它是一種伴隨代謝功能紊亂出現且進行性發(fā)展的臨床綜合征，在肝硬化患者中發(fā)病率達20%～70%[5]。文獻報道，肝硬化合并少肌癥的患者更易出現肝硬化并發(fā)癥(包括HE)[6]。本研究回顧性分析肝硬化患者TIPS術后出現HE與合并少肌癥的關系，從而為TIPS術前患者的選擇及術前干預提供依據。

資料與方法

一、研究對象

篩選從2015年1月至2019年8月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院住院并行TIPS手術的肝硬化患者，記錄其術后復診資料及電話隨訪記錄。入組條件：①年齡≥18歲；②符合肝硬化的診斷標準；③成功行TIPS并建立有效門腔分流道；④術前1個月內行腹部CT檢查并有影像學資料者。排除標準：①術前合并肝癌或肝外惡性腫瘤；②術后失訪及死亡患者；③既往精神疾病史。

二、實驗室及影像學檢查

查閱所有納入研究患者的病史，記錄患者臨床資料(包括性別、年齡、身高、體重、肝硬化病因、有無合并腹水和HE、血清血紅蛋白、血小板計數、總膽紅素、白蛋白、肌酐、國際標準化比值(international normalized ratio,INR)。通過CT掃描電子圖像及使用SliceOmatic V4.3軟件分析測量CT圖像L3層面的骨骼肌總面積(包括腹橫肌、內外斜肌、腹直肌、腰大肌、豎脊肌和腰方肌)，肌肉橫截面積按身高(cm2/m2)進行標準化測得L3骨骼肌質量指數(skeletal musle index,SMI)[7]。

三、終末期肝病模型(model of end stage fiver disease,MELD)評分計算方法

MELD評分=9.57×ln肌酐(mg/dl)+ 3.78 ln×總膽紅素 (mg/dl)+11.2lnINR + 6.43×病因(膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，病毒等其他原因肝硬化為1)。為了避免MELD評分出現負值，當肌酐水平低于1 mg/dl時取值為1[8]。

四、診斷標準

肝硬化的診斷符合2019年中華醫(yī)學會肝病學會定制的《肝硬化診治指南》[9]。本研究中HE的定義為顯性肝性腦病，HE的診斷符合2018年中華醫(yī)學會肝病學會制定的《肝硬化肝性腦病診療指南》[10]。少肌癥的診斷參考L3 SMI，男性≤52.4 cm2/m2，女性≤38.5 cm2/m2診斷為少肌癥。

五、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件分析，正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以例數(百分數)表示，組間比較采用卡方檢驗。采用二元Logistic回歸分析TIPS術后發(fā)生HE的危險因素，采用雙側檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、研究對象的一般資料

共篩選患者356例，術前1個月內無CT檢查影像學資料者19例，合并惡性腫瘤者16例，既往精神性疾病病史者2例，術后失訪者18例，共入組患者301例。其中1年后再次入院復查者135例，電話隨訪166例。301例患者中，男性227例(75.4%)，肝硬化合并少肌癥患者192例(63.8%)。術后118例患者出現HE，與未出現HE的患者相比，HE組患者年齡更大，MELD評分更高，合并HE病史者更多，少肌癥的發(fā)生率更高，PLT水平較低。而兩組之間性別比例、手術原因、Alb、TBil、INR、Hb、Na離子水平差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 肝硬化行TIPS術后合并HE組和無HE組的臨床資料比較

二、TIPS術后發(fā)生HE的單因素分析和多因素分析

二元Logistic回歸分析顯示，年齡、MELD評分、HE病史與與肝硬化患者TIPS術后發(fā)生HE相關，術前合并少肌癥是術后HE發(fā)生的獨立危險因素，見表2。

表2 Logistic回歸分析肝硬化患者TIPS術后患者發(fā)生HE的危險因素

討 論

本研究結果顯示，肝硬化行TIPS術前少肌癥的發(fā)生率為63.8%，二元Logistic回歸分析顯示高齡、高MELD評分、既往HE病史及合并少肌癥為術后發(fā)生HE的獨立危險因素。

少肌癥是一種伴隨代謝功能紊亂的進展性疾病，通常與各種慢性疾病有關。因少肌癥與慢性肝臟疾病具有共同的特點(如慢性炎癥、高齡、活動量減少及低蛋白攝入)，越來越多的研究關注到少肌癥與慢性肝臟疾病的關系[11,12]。有研究發(fā)現，傳統(tǒng)的MELD評分并不能預測合并少肌癥患者的預后，而將少肌癥納入MELD評分則可提高對病死率的預測價值[13]。本研究也發(fā)現合并少肌癥增加TIPS術后發(fā)生HE的風險，可能有以下幾點原因。

氨中毒是HE的主要發(fā)病機制之一。消化道中的蛋白質在腸道經細菌分解產生氨，而肝臟作為人體重要的代謝器官，在血氨的清除中有重要作用，肝功能失代償時對血氨的清除能力減弱，同時門體分流致使含有大量氨的門靜脈血不經肝臟代謝直接進入體循環(huán)，血氨濃度增加，游離氨透過血腦屏障，產生神經毒性，誘發(fā)肝性腦病[10]。肌肉可存儲谷氨酰胺合成酶，而血氨與谷氨酰鹽在谷氨酰胺合成酶作用下可氨化生成谷氨酰胺，是另一種清除氨的重要途徑，在慢性肝臟疾病患者的血氨平衡的過程中發(fā)揮重要代償作用[6,14]。而少肌癥患者肌肉質量下降導致儲備功能受損可能是誘發(fā)HE的一個重要原因。

此外，炎癥反應與高氨血癥被認為共同促進HE的發(fā)展。炎癥可導致血腦屏障破壞，從而使氨等有毒物質及炎癥細胞因子透過血腦屏障進入腦組織引起HE發(fā)生。占人體體質量約40%的骨骼肌，也可作為一種內分泌器官，通過其所分泌的多種物質，建立與其他臟器的聯(lián)系，如白細胞介素-6、Irisin、過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子1α均可對抗炎癥反應[15-19]，而合并少肌癥的肝硬化患者因肌肉質量的下降和運動量的減少從而導致炎性網絡激活，進一步加重對肝臟的損傷以及誘導HE的發(fā)生。

本研究發(fā)現，少肌癥是肝硬化患者TIPS術后發(fā)生HE的獨立危險因素，為TIPS術前對患者的選擇及干預提供了一定的依據。目前少肌癥的主要治療方法為增加蛋白質的攝入及適當的運動，但這兩者在終末期肝硬化患者中的應用仍需要進一步謹慎的評估，激素治療和分子靶向治療在肝硬化患者中的應用也缺乏相關臨床研究的證據。本研究為回顧性研究，部分患者隨訪時間較短，并存在一定的失訪率，因此，需要更多大樣本的前瞻性研究進一步探索和證實。