累及心臟及腎臟Fabry病一例

薛秋蒼 徐怡 劉沖 卞奧 毛慧娟

Fabry 病（Fabry disease，FD）是一種罕見的X 染色體連鎖的遺傳性溶酶體貯積病，心臟受累較常見，導致心肌炎癥、左室心肌增厚及心肌纖維化。心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）可通過對心肌形態學及功能學的“一站式”檢查，在Fabry 病累及心肌的診斷方面具有獨特優勢。本文通過對我院一例確診病例分析，結合其臨床特點及CMR 結果分析并文獻復習，以加強對該病的認識。

病例資料患者，男，15 歲。因反復肢端疼痛3 年，眼瞼水腫伴泡沫尿1 年于到我院腎內科就診。患者3 年前無明顯誘因下出現雙手指尖及雙腳趾尖陣發性疼痛，程度較劇，運動或精神緊張時加重，休息后可緩解，伴肢端及胸背部點狀紅色皮疹，壓之不褪色，無瘙癢，無脫屑，未予重視。1 年前出現晨起眼瞼水腫，伴尿中泡沫增多，每日尿量2000 ml 左右，無肉眼血尿，無尿路刺激癥狀，無雙下肢水腫。近一周感眼瞼水腫較前加重，尿泡沫較前增多。門診擬蛋白尿待查：狼瘡性腎炎？慢性腎小球腎炎收住入院。患者既往體健，無高血壓、糖尿病、心臟病”等慢性病史。體檢：雙手指腹、胸部、腹部及背部皮膚可見針尖大小暗紅色皮疹，壓之不褪色，雙側眼瞼水腫，嘴唇增厚，余查體未見明顯異常。頭顱MR 平掃未見明顯異常。心電圖：竇性心律不齊，ST 段（V1、V2）抬高，部分導聯T 波改變：TⅢ、aVF、V2、V3 低平、雙向。超聲心動圖示：輕度二尖瓣關閉不全。實驗室檢查：心肌酶譜各項指標均在正常范圍內；尿微量白蛋白3323.0 mg/L，尿微量白蛋白/尿肌酐13099.5 mg/g。

MRI 表現：心臟MR 電影序列見左室心肌普遍稍增厚，較厚處約12 mm，T1mapping 序列示左心室心肌初始T1值普遍降低，側壁明顯，較低處約920 ms（圖1，我院3.0 T MR心肌初始T1正常值范圍為1150～1250 ms）。環周應變在心底部、心中部及心尖部分別為-14.15%、-14.31%、-17.22%，環周應變自心底部至心尖部的梯度值為3.07%［正常：（6.5±2.2）%］；整體環周應變為-15.2%［正常：（-19.5±2.9）%］，整體長軸應變為-6.33%［正常：（-16.3±1.5）%］［1］。由于本例患者腎功能不全，未行增強檢查。

圖1 CMR 圖像。a)CINE 序列：左心室心肌彌漫稍增厚，較厚處約12 mm；b)T1 mapping：左心室心肌初始T1 值彌漫減低（參考值約1150～1250 ms），側壁明顯，較低處約920 ms（箭）；c)T2 mapping：左心室心肌初始T2 值未見明顯升高（參考值約30～45 ms），側壁約為35～40 ms（箭）

腎臟病理結果：光鏡下見彌漫腎小管上皮細胞泡沫樣變、灶性小管上皮細胞顆粒樣變性（圖2），免疫熒光IgM示系膜區節段性塊狀（++），主要診斷：Fabry 病可能，建議結合基因檢測結果。

圖2 腎組織病理圖片（HE 染色，×400）。a)腎小管內可見包涵體；b)腎小管上皮細胞彌漫泡沫樣變，腎小球內可見脂質沉積；c)血管上皮細胞內多發泡沫樣變；d)腎間質內多發脂質沉積

基因檢測：編碼a 半乳糖苷酶A 的基因（GLA）有一個半合子突變：c.974G>A 突變，染色體位置：chrX:100653383，氨基酸變化為p.G325D，為錯義突變，根據ACMG 指南，該變異初步判定為致病性變異PS4+PM1+PM2+PM5+PP3+PP4。

血α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）檢測（串聯質譜法）：0.31 μmol/L/h（參考值：2.40～17.65），明顯下降。

討論1.Fabry 病的病理機制及臨床表現

Fabry 病（FD）是一種罕見的X 染色體連鎖的遺傳性溶酶體貯積病，由于X 染色體長臂上編碼a 半乳糖苷酶A（α-Gal A）的基因（GLA）突變，使得α-Gal A 活力全部或部分缺失，該酶的代謝底物三己糖酰基鞘脂醇（GL3 或Gb3）和相關的鞘糖脂因不能被及時降解，使得糖磷脂在各種細胞及器官中異常積聚，引起相應組織器官的結構和功能障礙［2］。目前通常將FD分為兩型：經典型和遲發型［3］。經典型患者酶活性幾乎完全喪失，在兒童或青少年時表現出相應癥狀，尤其是患有神經性疼痛、少汗癥及血管角化瘤的青少年男性，男性腎功能常于30～50 歲逐漸惡化發展為終末期腎病，心臟受累是FD 的首要死因，常在后期出現，表現為心肌炎、左室壁增厚及心肌纖維化。遲發型患者酶活性部分下降，較為多見，不具有典型FD 早期臨床癥狀及體征，趨于表現為特異性的心臟或腎臟受累，常因不明原因的左心室肥厚而發現。絕大多數男性和極少女性患者為經典型，大部分女性患者為遲發型，一般來說，男性比女性患者癥狀出現更早、病情更重［4］。

致病基因檢測是診斷FD 的金標準。此外，酶活性檢查及腎臟、心肌組織活檢對診斷具有重大價值。CMR 可通過對心肌形態學及功能學的一站式檢查，對于FD 中判定是否累及心肌、評估嚴重程度及預測預后具有獨特優勢。有研究表明，在致病基因陽性患者中，盡管一些患者心肌增厚不明顯，CMR 可發現半數患者心臟受累［5］。

2.Fabry 病累及心肌的MRI 表現

FD 累及心臟的典型MR 表現為左心室心肌彌漫增厚、心肌初始T1值減低及基底部下外側壁心肌中層延遲強化。T1mapping 技術可通過將組織的縱向弛豫時間定量化，從而判斷心肌病變。FD 患者的溶酶體數量減少使鞘糖脂在心肌細胞中聚積，從而使T1值減低［6］。左心室心肌增厚可見于肥厚性心肌病、心肌淀粉樣變、高血壓心肌病等，但肥厚性心肌病心肌增厚更為明顯，也可表現為室間隔不對稱型增厚，左心室流出道梗阻甚至心尖肥厚，且心肌增厚處T1值升高［7,8］。心肌淀粉樣變心肌的T1值明顯升高，常高于其他心肌病［9］。高血壓心肌病具有長期高血壓且控制不良的病史，心肌可呈均勻增厚，其T1值隨著心肌增厚的程度可正常或升高。心臟鐵沉積可表現為T1值減低，但研究表明，FD患者的心肌T1值減低較鐵沉積更明顯［10］。此外，T1值的減低可作為疾病進展的危險因素［11,12］。此外，隨著FD 心臟病理學的進展，當心肌鞘脂沉積后，心肌細胞隨之發生炎癥、肥大及纖維化，在鞘脂沉積和纖維化同時存在的區域，心肌T1值可正常，被稱為“假正常化”。這一特征可在左心室基底部下側壁心肌纖維化區域觀察到［6］。在本例患者中，左心室心肌初始T1值普遍性減低，尤其在基底部至心中部下外側壁T1值的減低最明顯，為診斷提供了依據。

以往多項研究表明，二維超聲心動圖可發現FD 患者心肌應變異常，包括長軸應變及環周應變的減低，但長軸應變在其他導致左心室增厚的疾病中也會出現減低，因此難以準確的將FD區分出來［13］。Mathur 等［14］發 現，正常環周應變存在自心底部至心尖逐步升高的趨勢，而FD 會導致這種趨勢減低或消失，且無論有無左心室心肌增厚的FD 患者，這種現象都可被觀察到，這可能與潛在的心肌增厚及纖維化對心肌收縮力的影響有關。因此能較早提示FD 心肌受累并且與肥厚型心肌病進行鑒別［14］，而整體環周應變在FD 患者與正常人群無明顯差異。本例整體長軸應變及環周應變從心底至心尖的梯度值減低，提示心肌受損。

盡管FD 在我國較為罕見，但其經過酶替代治療有一定的可逆性［15］，而心臟受累是導致FD 死亡的首要原因，因此通過CMR 判斷心肌是否受累及受累程度［16］，對于疾病的診治及隨訪至關重要。本例患者在臨床上主要表現為腎病綜合征，而心臟表現并不明顯，CMR 在提示心肌受累方面發揮了重要作用。