馬波沙星合成工藝的改進

張玲俠(浙江諦諾環保科技有限公司，浙江 杭州 310000)

0 引言

馬波沙星是一種新型的氟喹諾酮類抗菌藥，通過抑制細菌的DNA轉錄酶從而抑制細菌的生長，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌和支原體均有抗菌作用[1]。馬波沙星通過口服和注射給藥均能夠吸收良好，毒副作用較低。馬波沙星用于敏感菌所致的牛、豬、犬、貓的呼吸道、消化道、泌尿道及皮膚等感染。對牛、羊乳腺炎及豬乳腺炎、子宮炎、無乳綜合征亦有療效[2-4]。

馬波沙星抗菌譜廣，抗菌活性強。對多數腸桿菌、多殺性巴斯德氏菌、綠膿桿菌、金黃葡萄球菌、中間葡萄球菌的MIC90分別為0.08～0.28、0.04、0.94、0.2和0.23 μg/mL，與恩諾沙星和環丙沙星相當。對牛呼吸道病原菌如多殺性巴斯德氏菌、溶血性巴斯德氏菌、昏睡嗜血桿菌及支原體的MIC90分別為0.02、0.17、0.03和0.48 μg/mL。馬波沙星對耐以下藥物如紅霉素、林可霉素、氯霉素、強力霉素、磺胺藥的病原菌依然有效[5-7]。

對馬波沙星合成已有文獻[8-10]以2,3,4,5-四氟苯甲酸為原料，經酰化、縮合、水解、環合等多步反應得到。文章以6,7,8-三氟-1,4-二氫-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯為起始原料，經過偶聯、脫醛、Eschweiler–Clarke甲基化環合制備馬波沙星粗品，最后精制得到馬波沙星。該工藝路線原料成本低，工藝安全環保，制備的產品與同類產品相比品質佳、性能優異，市場需求量大，競爭力強。

1 實驗部分

1.1 實驗過程

第一步：6,8-二氟-1,4-二氫-1-(N-甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(INT-1)的制備。

物料：6,7,8-三氟-1,4-二氫-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(KSM-1)、甲苯、N-甲基哌嗪(KSM-2)、三乙胺、氫氧化鉀、水、鹽酸、二氯甲烷、無水硫酸鈉。

工藝描述：反應釜中依次加入甲苯、KSM-2和三乙胺，攪拌下再加入KSM-1。升溫回流，反應12 h。再降至室溫，加水和氫氧化鉀，升溫至90 ℃反應3 h。降至室溫，分層后，水層用鹽酸調節pH至中性，二氯甲烷萃取。有機層無水硫酸鈉干燥后濃縮得INT-1。

第二步：馬波沙星粗品(API-Crude)制備。

物料：INT-1、純化水、氫氧化鉀、甲酸、甲醛、氨水、二氯甲烷、無水硫酸鈉。

工藝描述：不銹鋼釜中加入INT-1、純化水、氫氧化鉀。升溫至一定溫度，并保持一定內壓，反應一定時間。然后降溫至50 ℃，滴加甲酸和甲醛，然后升溫至一定反應溫度反應一定時間，反應完全后降溫至0 ℃，有大量固體析出，過濾得濾餅，返回反應釜，加水溶解后，滴加氨水調節pH至7.5～9.0，二氯甲烷萃取，取有機層加無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮、干燥得到馬波沙星粗品。

第三步：馬波沙星制備。

物料：馬波沙星粗品、純化水、乙醇

工藝描述：反應釜中依次加入馬波沙星粗品、乙醇和水，升溫回流溶清。降溫至40 ℃減壓蒸出一定量溶劑，再緩慢降溫至0～5 ℃，保溫攪拌后離心，烘干，得到馬波沙星成品。

1.2 反應條件優化

第一步：反應條件篩選

通過正交實驗可知，反應物料KSM-1：KSM-2：三乙胺：氫氧化鉀最佳的摩爾配比為1.0∶1.1∶1.5：2.2，反應溶劑甲苯的用量為1 200 mL，是KSM-1質量的3.6倍，水的用量是氫氧化鈉質量用量的3.9～4.5倍。

第二步：反應條件篩選

(1)中間體INT-2反應條件篩選。通過正交實驗可知，反應物料INT-1：KOH最佳的摩爾配比為1.0∶6.2，反應溶劑水的用量為900 mL，是固體總質量的2.15倍，反應最佳溫度為120 ℃，反應壓力為0.1 MPa，反應時間為30 h。

(2) Eschweiler–Clarke甲基化環合合成馬波沙星粗品反應條件篩選。按照上述中間體INT-2合成最佳反應條件投料，并進行反應。然后降溫至50 ℃，滴加甲酸和甲醛，然后升溫至一定反應溫度反應一定時間，反應完全后降溫至0 ℃，有大量固體析出，過濾得濾餅，返回反應釜，加水溶解后，滴加氨水調節pH至8.5，二氯甲烷萃取，取有機層加無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮、干燥得馬波沙星粗品。

通過正交實可知，Eschweiler-Clarke甲基化環合反應物料INT-1：甲酸：甲醛最佳的摩爾配比為1.0∶10.3∶1.3，反應最佳溫度為70 ℃，反應時間為10 h。

第三步：反應條件篩選

如表1所示，由實驗可知，最佳的精制溶劑為乙醇：水體積比為2∶1，用量為700 mL，是馬波沙星粗品質量的2倍。

表1 精制溶劑篩選實驗結果

2 性能檢測

2.1 檢測結果

2020年11月，本產品通過紹興市質量技術監督檢測院檢測(報告編號：(2020)HGB02007)，檢測結論為：所檢樣品，其檢驗項目均符合標準要求。檢測結果如表2所示。

表2 產品性能檢測結果

2.2 用戶試用情況反饋

產品自試制以來，先后經寧波美諾華藥業股份有限公司、寧波聯華進出口有限公司等單位推廣試用，產品各項性能都符合設計要求，性能優異且穩定可靠。

3 結語

(1)文章以6,7,8-三氟-1,4-二氫-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯KSM-1為起始原料，首先在三乙胺作用下，與N-甲基哌嗪發生7位偶聯反應，再在強堿條件下脫醛基，合成中間體INT-1；然后，在強堿條件下與甲酸、甲醛進行甲基醚化環合反應，合成馬波沙星粗品，該工藝路線原料易得，產物收率高，純度高。

(2)文章在馬波沙星合成過程中N-甲基哌嗪偶聯和脫醛反應同時進行，一步反應合成，無需中間步驟分離提純，操作簡單，收率高。

(2)文章采用甲酸、甲醛作為甲基化試劑，在強堿條件下進行甲基醚化環合反應，一步合成馬波沙星三環母核，合成步驟簡單，工藝操作簡單。