培哚普利合成工藝的改進

夏峰平(浙江美諾華藥物化學有限公司，浙江 上虞 312369)

0 引言

培哚普利(perindopril)為第三代不含巰基的血管緊張素轉換酶(angiotension con-verting enzyme, ACE)抑制劑，由法國施維雅(Servier)公司研制開發。培哚普利培垛普利可擴張大、小動脈，減少血容量，降低系統血管阻力、左室充盈壓和肺毛細血管楔壓，增加心排血量和每搏輸出量，增加心臟指數而不改變心率，提高患者運動耐量，減輕左室心肌肥厚，改善血流動力學，藥物作用持續時間長、耐受性好，不引起高血糖，對血脂亦無不良影響。培哚普利服用后對ACE的抑制較其他ACE抑制劑起效慢，對ACE的抑制率達90%以上，服后1 h起效，3～4 h達最大藥理效應，在服后6 h降壓效果最大，藥物有效可維持24 h[1-4]。

精氨酸培哚普利是法國施維雅公司推出的一款治療輕中度原發性高血壓藥品，是當前國際上血管緊張素轉換酶抑制劑類(ACEIs)抗高血壓藥物中臨床療效佳、安全性高、副作用小的一種手性藥物。叔丁胺培哚普利對動脈血管具有擴張和彈性修復作用，同時能夠減輕左室肥厚，糾正心肌肥厚和內膜下膠原蛋白過量，減少灌注心律失常的發生，臨床用于治療高血壓和充血性心衰，培哚普利對高血壓病人血管結構、功能的改善有著良好的臨床療效，其與叔丁胺培哚普利相比化合物更加穩定，貨架時間可延長至2年以上，且精氨酸培哚普利可與苯磺酸氨氯地平組成復方制劑用于治療單藥不能充分控制的高血壓成人患者時有突出的療效。

由(2S, 3aS, 7aS)-八氫吲哚-2-羧酸和N-[(S)-1-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸為原料合成培哚普利是目前用于生產的主要工藝路線。其方法主要包括活性酯法、酰氯法[5-6]、內酸酐法[7]等多種途徑合成，其中酰氯法收率低，成本高，不利于工業生產；內酸酐法所用試劑較復雜，并且采用劇毒的光氣，會給操作人員和環境帶來危害。本文以(S)-2-((S)-1-乙氧基-1-氧戊丹-2-基氨基)丙酸為起始原料，經過甲酰化、酰胺、堿成鹽、酸析后合成培多普利，最后與精氨酸成鹽合成培多普利精氨酸，并對粗品的提純進行創新，簡化操作并提高產品純度。該工藝路線原料成本低，工藝安全環保，制備的產品與同類產品相比品質佳、性能優異，市場需求量大，競爭力強。反應路線如圖1所示。

圖1 培哚普利合成路線

1 實驗部分

1.1 實驗過程

第一步：中間體(S)-2-((S)-4-甲基-2,5-二氧雜惡唑烷-3-基)戊酸乙酯(INT-1)制備。

物料：(S)-2-((S)-1-乙氧基-1-氧戊丹-2-基氨基)丙酸(SM1)，磷酸氫二鈉，二氯甲烷，三光氣(SM3)，吡啶，水，鹽酸，氯化鈉，無水硫酸鈉。

工藝描述：反應釜加入磷酸氫二鈉，水，SM1，二氯甲烷，降溫至0～10 ℃。滴加三光氣的二氯甲烷溶液，滴畢，保溫反應2 h，反應畢，滴加吡啶淬滅。靜置分層，有機層鹽酸洗滌一次，分層后，飽和食鹽水洗滌，有機層無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得INT-1。

第二步：培哚普利叔丁胺鹽(INT-3)制備。

物料：INT-1，八氫吲哚-2-羧酸(SM2)，二氯甲烷，三乙胺，鹽酸，乙腈，叔丁胺。

工藝描述：反應釜中加入SM2、二氯甲烷、三乙胺，攪拌下滴加INT-1的二氯甲烷溶液。滴畢，室溫反應，用鹽酸調節pH至酸性5～6。調畢，靜置分層，有機層減壓濃縮得油狀物。加入乙腈溶解，再加入叔丁胺回流溶清，然后降溫析晶、離心、干燥得培哚普利叔丁胺鹽。

第三步：培哚普利精氨酸鹽(API)制備。

物料：INT-3，水，二氯甲烷，鹽酸，乙醇，L-精氨酸，乙酸乙酯。

工藝描述：反應釜中加入INT-3，水，二氯甲烷。攪拌降溫至2 ℃，滴加鹽酸調節pH酸性3～4。靜置分層，水層二氯甲烷再萃取一次，合并有機層，加入乙醇。然后開始減壓蒸餾，蒸出大部分二氯甲烷后，加入L-精氨酸，并升溫至45 ℃攪拌完全溶清。蒸出大部分乙醇后，加入乙酸乙酯、水，降溫，攪拌1 h，離心、干燥得培哚普利精氨酸鹽(API)。

1.2 反應條件優化

第一步：反應條件篩選。

將三光氣溶于二氯甲烷，二氯甲烷的體積用量為三光氣質量的3 mL/g。通過正交實驗可知，反應物料SM1：磷酸氫二鈉：三光氣：吡啶最佳的摩爾配比為1∶2.6∶0.4∶0.13，反應溶劑為水：二氯甲烷體積比為1 300∶550，實際二氯甲烷的用量為1 000 mL。

第二步：反應條件篩選

(1) INT-2的制備。將INT-1溶于二氯甲烷，二氯甲烷的體積用量為INT-1質量的2 mL/g。通過正交實驗可知，反應物料INT-1：SM2：三乙胺的摩爾配比為1∶0.9∶1.5，反應溶劑二氯甲烷體積用量實際為1 800 mL。由于SM2價格較高，反應過程中采用INT-1過量，同時可以實現SM2的回收利用。

(2) INT-3的制備。經過實驗篩選，INT-3合成過程中叔丁胺的摩爾用量：INT-1摩爾用量為1∶1，乙腈的用量為油狀物總量的3～5 mL/g。

第三步：反應條件篩選

(1) INT-4的制備。經過實驗篩選，INT-4制備過程中，溶劑采用二氯甲烷：水的體積比為2∶3為最佳，體積用量為INT-2質量的4.5 mL/g。

(2)培哚普利精氨酸鹽(API)的制備。L-精氨酸的摩爾用量為INT-3摩爾用量的1∶1.02，最終培哚普利精氨酸鹽(API)收率為89.3%。

2 性能檢測

2.1 檢測結果

2020年11月，本產品通過紹興市質量技術監督檢測院檢測(報告編號：(2020)HGB02006)，檢測結論為：所檢樣品，其檢驗項目均符合標準要求。

2.2 用戶試用情況反饋

產品自試制以來，先后經寧波美諾華藥業股份有限公司、寧波聯華進出口有限公司等單位推廣試用，產品各項性能都符合設計要求，性能優異且穩定可靠。

3 結語

文章在現有研究的基礎上，對培哚普利的合成工藝做出了創新和改進，創新點如下：

(1)文章以(S)-2-((S)-1-乙氧基-1-氧戊丹-2-基氨基)丙酸為起始原料，首先與三光氣反應合成中間體(S)-2-((S)-4-甲基-2,5-二氧雜惡唑烷-3-基)戊酸乙酯，再與八氫吲哚-2-羧酸進行開環酰胺反應合成培多普利粗品，該工藝路線簡單，原料易得，產物收率高，純度高。

(2)培多普利粗品的提純采用叔丁胺成鹽后，再加鹽酸解析后析晶，工藝操作簡單，產品純度高。

(3)培多普利粗品合成和提純采用一步合成工藝，未經過中間體提純，反應大大縮減了操作步驟，工藝簡單。

(4)培多普利合成過程中采用三光氣作為甲酰化試劑，可有效合成環酰亞胺內脂，反應過程中原料用量少，三廢少。

綜上，文章以(S)-2-((S)-1-乙氧基-1-氧戊丹-2-基氨基)丙酸為起始原料，經過甲酰化、酰胺、堿成鹽、酸析后合成培多普利，最后與精氨酸成鹽合成培多普利精氨酸。該工藝路線原料成本低，原料簡單易得，生產工藝優于目前國內外報道的工藝，安全環保，制備的產品與同類產品相比品質佳、性能優異，市場需求量大，競爭力強，適合工業化生產。